晚期腹腔疾病的抗体治疗

背景：

• 乳糜泻是一种复杂的炎症性疾病，具有自身免疫成分，其特征是上皮内细胞毒性 T 淋巴细胞急剧扩张，通常在无麸质饮食后会消退。
• 据估计，大约 10% 的患者对无麸质饮食难以接受。
• 难治性乳糜泻的一个亚组的特征是高度寡克隆的上皮内 T 淋巴细胞群的扩增，表现出发生肠病相关 T 细胞淋巴瘤 (EATL) 的高风险。
• 目前还没有针对难治性乳糜泻的有效疗法。
• 许多研究表明，肠上皮来源的 IL-15 在破坏上皮内淋巴细胞稳态和淋巴瘤生成中起着关键作用，这些都是难治性乳糜泻的特征。
• IL-15 在难治性乳糜泻和 EATL 中的关键作用得到以下发现的进一步支持：在两种乳糜泻小鼠模型中，通过施用 CD122 抗体（IL-2/IL-15R β）完全逆转了特征性特征阻断 IL-15 的转呈和作用。
• 使用单克隆抗体 Hu-Mik-Beta-1 阻断 BDP NCI 在 cGMP 条件下产生的 IL-15 作用的 T 细胞 LGL 和血细胞减少症患者的 I 期临床试验已在 NCI 的代谢分部完成美国国立卫生研究院临床中心。

目标：

主要目标：

• I 期试验确定 Hu-Mik-Beta-1 输注对 2 组难治性乳糜泻患者的安全性，每组患者剂量递增 0.5（7 名患者）和 1.0（2 名患者）mg/kg。
• 确定 Hu-Mik-Beta-1 输注在 9 名难治性乳糜泻患者中的临床疗效，并将这些发现与乳糜泻特异性测试相关联。

次要目标：

• 以 0.5 和 1.0 mg/kg 体重向 2 组患者静脉注射 Hu-Mik-Beta-1 的 CD122 (IL-2/IL-15R beta) 受体饱和能力的定义，间隔 3 周，分三次难治性乳糜泻患者。
• 确定静脉注射 Hu-Mik-Beta-1 的免疫原性。
• 确定 Hu-Mik-Beta-1 对循环和肠道活检中细胞免疫系统元素的表型和激活状态的影响，特别关注与乳糜泻发病机制有关的细胞。

合格：

• 根据以下国际公认标准定义的难治性乳糜泻 (RCD) 患者：与肠道损伤相关的持续或复发症状（腹泻、体重减轻和腹痛），其特征是部分或全部绒毛萎缩，伴有上皮内淋巴细胞（定义为 >25 个上皮内淋巴细胞）每 100 个上皮细胞的淋巴细胞数），尽管严格遵守无麸质饮食 6-12 个月。
• 缺乏 Hu-Mik-Beta-1 抗体。
• 使用重组人转谷氨酰胺酶抗体时，患者的循环组织转谷氨酰胺酶抗体不得超过 10 个测定单位。

设计：

• 患者将在芝加哥大学的梅奥诊所和 NIH 的临床中心作为实验室地点进行登记和治疗。 这是一项非随机开放标签 I 期试验。
• 在这个 I 期试验中，初始患者被登记接受 0.5 mg/kg 的 Hu-Mik-Beta-1（3 名患者）。 患者每 3 周接受一次 Hu-Mik-Beta-1，共 3 剂（在第 1 天、第 3 周和第 6 周给药）。 在特定时间点对患者进行监测（见下文）。 如果接受 0.5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 的 3 名患者中有 1 名或更多名出现 NCI CTCAE 4.0 版 3 级或更高的毒性，但持续时间 >4 天的疲劳可能、可能或肯定与输注有关Hu-Mik-Beta-1，受试者登记和给药停止。
• 在第 9 周结束时，安全数据由首席研究员和 DSMB 审查。 如果 0.5 mg/kg 队列中的安全性数据是可接受的，申办者随后可以招募剂量大于 0.5 mg/kg 的额外患者，以与 0.5 mg/kg 类似的方式进行评估（例如，另外 3 名患者接受 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 每 3 周一次，总共 3 剂。
• 修改：三名受试者完成了 0.5mg/kg 的研究剂量，没有出现严重的不良事件。 然后两名受试者被随机分配到 1.0mg/kg 的剂量，并且都经历了可能与药物有关的严重不良事件。 受试者 5 在研究期间经历了一个事件，与腹腔内游离空气相关的急性憩室炎用抗生素治疗并得到解决。 同样接受 1.0 mg/kg 的受试者 4 在完成与严重便秘相关的给药后数月出现结肠穿孔。 DSMP 审查了这些事件。 已确定，即使不能确定直接因果关系，因为这些发生在接受 1.0mg/kg 治疗的受试者中，因此放弃剂量增加并以最低剂量 0.5mg/Kg 完成研究。 该修改建议仅在其余 4 名受试者中以 0.5mg/kg 的剂量招募任何其他受试者。

监控：

- 在特定时间点获得以下心脏测试/研究，在后续剂量（第 3 周和第 6 周）之前审查结果：

一世。筛选时的心电图（第 -4 周至第 0 周）、第 1 天、第 3 周、第 6 周和第 7 周。

二. CK-MB 和肌钙蛋白 I 在筛选（第 -4 周至 0 周）、第 1 天、第 7 天、第 3 周、第 6 周和第 7 周时。

此外，筛查时（第 -4 周至 0 周）和第 7 周的超声心动图。

• 外周血单核细胞和经口肠道活检的 FACS 表达 NKG2D、CD94、NKG2C、NKG2A、NKb44、NKb30、CD158 和颗粒酶。
• 对第一次输注和第三次输注后一周 + 或 -3 天进行的肠道活检进行免疫分析，以分析 CD8 T 细胞、通过多重 PCR 进行的 TCR 伽马重排以及 CD8 和 CD3 表达的荧光分析、高分辨率 PCR 表达用于免疫球蛋白基因重排和 IEL、ERK 和 JNK 磷酸化，反映异常 IEL 激活。
• 此外，IL-15、IL-15R α 和干扰素 α 的表达将在肠道活组织检查的细胞和血清中进行测定。
• 具有 Hu-Mik-Beta-1 和 Hu-Mik-Beta-3 的 PBMC 的 FACS 以确定 CD122（IL2/IL-15R beta）的饱和度。

端点：

• 在 20 周的时间点完成临床反应和临床生化结果。
• Hu-Mik-Beta-1 的次要部分反应、反应持续时间、毒性、免疫原性。