Tratamento com anticorpos para doença celíaca avançada

Fundo:

• A doença celíaca é um distúrbio inflamatório complexo com um componente autoimune caracterizado por uma expansão dramática de linfócitos T citotóxicos intraepiteliais que geralmente regridem com uma dieta sem glúten.
• Estima-se que aproximadamente 10% dos pacientes se tornem refratários a uma dieta isenta de glúten.
• Um subgrupo de doença celíaca refratária é caracterizado pela expansão de uma população de linfócitos T intraepiteliais altamente oligoclonais que exibe um alto risco de desenvolver linfoma de células T associado à enteropatia (EATL).
• Atualmente, não há terapia eficaz para a doença celíaca refratária.
• Vários estudos indicam que a IL-15 derivada do epitélio intestinal desempenha um papel crítico na interrupção da homeostase dos linfócitos intraepiteliais e na linfomagênese que caracteriza a doença celíaca refratária.
• Um papel fundamental para IL-15 na doença celíaca refratária e EATL é ainda apoiado pela descoberta de que em dois modelos murinos de doença celíaca as características patognomônicas foram revertidas completamente pela administração de um anticorpo para CD122 (IL-2/IL-15R beta) que bloqueia a transapresentação e ação da IL-15.
• Um ensaio clínico de Fase I em pacientes com LGL de células T e hematocitopenia usando o anticorpo monoclonal, Hu-Mik-Beta-1, que bloqueia a ação da IL-15 produzida sob condições de cGMP pelo BDP NCI, foi concluído no Metabolism Branch, NCI em o Centro Clínico NIH.

Objetivos.

Objetivos primários:

• Ensaio de Fase I para definir a segurança das infusões de Hu-Mik-Beta-1 para 2 grupos de pacientes, cada um com doença celíaca refratária em doses crescentes de 0,5 (7 pacientes) e 1,0 (2 pacientes) mg/kg.
• Definir a eficácia clínica das infusões de Hu-Mik-Beta-1 em 9 pacientes com doença celíaca refratária e correlacionar esses achados com testes específicos para doença celíaca.

Objetivos Secundários:

• Definição da capacidade de saturação do receptor em CD122 (IL-2/IL-15R beta) de Hu-Mik-Beta-1 administrado por via intravenosa administrado a 0,5 e 1,0 mg/kg de peso corporal a 2 grupos de pacientes em três ocasiões separadas por 3 semanas em pacientes com doença celíaca refratária.
• Determine a imunogenicidade de Hu-Mik-Beta-1 administrado por via intravenosa.
• Determinar os efeitos de Hu-Mik-Beta-1 no fenótipo e no estado de ativação dos elementos do sistema imune celular na circulação e em biópsias intestinais com foco especial nas células implicadas na patogênese da doença celíaca.

Elegibilidade:

• Pacientes com doença celíaca refratária (DCR) definida pelos seguintes critérios internacionalmente aceitos: sintomas persistentes ou recorrentes (diarréia, perda de peso e dor abdominal) associados a danos intestinais caracterizados por atrofia parcial a total das vilosidades com linfócitos intraepiteliais (definidos por > 25 células intraepiteliais linfócitos por 100 células epiteliais), apesar da adesão estrita a uma dieta sem glúten por 6-12 meses.
• Falta de anticorpos para Hu-Mik-Beta-1.
• Os pacientes não devem ter anticorpos circulantes para transglutaminase tecidual que sejam maiores que 10 unidades de ensaio usando anticorpos transglutaminase humanos recombinantes.

Projeto:

• Os pacientes serão inscritos e tratados na Clínica Mayo com a Universidade de Chicago e o Centro Clínico do NIH envolvidos como laboratórios. Este é um estudo aberto não randomizado de fase I.
• Neste ensaio de fase I, os pacientes iniciais são inscritos para receber 0,5 mg/kg de Hu-Mik-Beta-1 (3 pacientes). Os pacientes recebem Hu-Mik-Beta-1 a cada 3 semanas para um total de 3 doses (dadas no dia 1, semana 3 e semana 6). Em momentos específicos, os pacientes são monitorados (veja abaixo). Se 1 ou mais dos 3 pacientes recebendo 0,5 mg/kg de Hu-Mik-Beta-1 apresentar toxicidade NCI CTCAE versão 4.0 grau 3 ou superior, com exceção de fadiga de duração > 4 dias possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionada à infusão de Hu-Mik-Beta-1, a inscrição e a dosagem do sujeito são interrompidas.
• Ao final da Semana 9, os dados de segurança são revisados ​​pelo Investigador Principal e pelo DSMB. Se os dados de segurança na coorte de 0,5 mg/kg forem aceitáveis, o Patrocinador poderá inscrever pacientes adicionais em doses superiores a 0,5 mg/kg, avaliadas de maneira semelhante à de 0,5 mg/kg (por exemplo, mais 3 pacientes para receber 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 a cada 3 semanas para um total de 3 doses.
• Modificação: Três indivíduos completaram a dosagem do estudo com 0,5 mg/kg sem eventos adversos graves. Dois indivíduos foram então randomizados para a dose de 1,0 mg/kg e ambos apresentaram eventos adversos graves com uma possível conexão com o agente. O sujeito 5 apresentou um evento durante o estudo, diverticulite aguda associada a ar livre intraperitoneal tratado com antibióticos com resolução. O sujeito 4 que também recebeu 1,0 mg/kg experimentou uma perfuração do cólon muitos meses após completar a dosagem associada a constipação grave. Esses eventos foram revisados ​​pelo DSMP. Foi determinado que, embora a causa direta e o efeito não possam ser estabelecidos porque ocorreram em indivíduos tratados com 1,0 mg/kg, esse escalonamento de dose deve ser abandonado e o estudo concluído com a dose mais baixa usada 0,5 mg/kg. Esta modificação propôs que quaisquer outros indivíduos fossem recrutados apenas na dose de 0,5 mg/kg nos 4 indivíduos restantes.

Monitoramento:

- Em momentos específicos, os seguintes testes/estudos cardíacos são obtidos, os resultados revisados ​​antes das doses subsequentes (na semana 3 e na semana 6):

eu. EKG na triagem (Semana -4 a 0), Dia 1, Semana 3, Semana 6 e Semana 7.

ii. CK-MB e troponina I na triagem (Semana -4 a 0), Dia 1, Dia 7, Semana 3, Semana 6 e Semana 7.

Além disso, um ecocardiograma na triagem (Semana -4 a 0) e Semana 7.

• FACS de células mononucleares de sangue periférico e biópsias intestinais perorais para expressão de NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 e granzima.
• Perfil imunológico em biópsias intestinais realizadas na primeira infusão e uma semana + ou -3 dias após a terceira infusão para analisar células T CD8, rearranjos gama de TCR por PCR multiplex e análise de fluorescência da expressão de CD8 e CD3, expressão de PCR de alta resolução para rearranjo de genes de imunoglobulina e para fosforilação de IEL, ERK e JNK refletindo ativação anormal de IEL.
• Além disso, a expressão de IL-15, IL-15R alfa e interferon alfa será avaliada nas células da biópsia intestinal e no soro.
• FACS de PBMCs com Hu-Mik-Beta-1 e Hu-Mik-Beta-3 para definir a saturação de CD122 (IL2/IL-15R beta).

Pontos finais:

• Resposta clínica completa e por resultados bioquímicos clínicos no ponto de tempo de 20 semanas.
• Resposta parcial secundária, duração da resposta, toxicidades, imunogenicidade de Hu-Mik-Beta-1.