Antistofbehandling for avanceret cøliaki

Baggrund:

• Cøliaki er en kompleks inflammatorisk lidelse med en autoimmun komponent kendetegnet ved en dramatisk udvidelse af intraepiteliale cytotoksiske T-lymfocytter, der normalt går tilbage på en glutenfri diæt.
• Det anslås, at cirka 10 % af patienterne bliver refraktære på en glutenfri diæt.
• En undergruppe af refraktær cøliaki er karakteriseret ved udvidelse af en stærkt oligoklonal intraepitelial T-lymfocytpopulation, som udviser en høj risiko for at udvikle enteropati-associeret T-cellelymfom (EATL).
• Der er i øjeblikket ingen effektiv behandling for refraktær cøliaki.
• En række undersøgelser indikerer, at intestinalt epitelafledt IL-15 spiller en kritisk rolle i den forstyrrede intraepiteliale lymfocythomeostase og lymfomagenese, der karakteriserer refraktær cøliaki.
• En afgørende rolle for IL-15 i refraktær cøliaki og EATL understøttes yderligere af den opdagelse, at i to murine modeller af cøliaki blev de patognomoniske egenskaber vendt fuldstændigt ved administration af et antistof mod CD122 (IL-2/IL-15R beta) der blokerer IL-15 transpræsentation og handling.
• Et fase I klinisk forsøg med patienter med T-celle LGL og hæmatocytopeni ved hjælp af det monoklonale antistof, Hu-Mik-Beta-1, der blokerer IL-15-virkningen produceret under cGMP-betingelser af BDP NCI er blevet afsluttet i Metabolism Branch, NCI kl. det kliniske center NIH.

Mål:

Primære mål:

• Fase I-forsøg til at definere sikkerheden af ​​Hu-Mik-Beta-1-infusioner til 2 grupper af patienter, hver med refraktær cøliaki ved eskalerende doser på 0,5 (7 patienter) og 1,0 (2 patienter) mg/kg.
• At definere den kliniske effekt af Hu-Mik-Beta-1-infusioner hos 9 patienter med refraktær cøliaki og at korrelere disse fund med cøliakispecifikke tests.

Sekundære mål:

• Definition af receptormætningskapaciteten på CD122 (IL-2/IL-15R beta) af intravenøst ​​administreret Hu-Mik-Beta-1 administreret med 0,5 og 1,0 mg/kg kropsvægt til 2 grupper af patienter ved tre lejligheder adskilt af 3 uger hos patienter med refraktær cøliaki.
• Bestem immunogeniciteten af ​​intravenøst ​​administreret Hu-Mik-Beta-1.
• Bestem virkningerne af Hu-Mik-Beta-1 på fænotypen og tilstanden af ​​aktivering af elementerne i det cellulære immunsystem i kredsløbet og i tarmbiopsier med særligt fokus på de celler, der er involveret i patogenesen af ​​cøliaki.

Berettigelse:

• Patienter med refraktær cøliaki (RCD) defineret af følgende internationalt accepterede kriterier: vedvarende eller tilbagevendende symptomer (diarré, vægttab og mavesmerter) forbundet med tarmskade karakteriseret ved delvis til total villøs atrofi med intraepiteliale lymfocytter (defineret ved >25 intraepiteliale lymfocytter pr. 100 epitelceller) trods streng overholdelse af en glutenfri diæt i 6-12 måneder.
• Mangel på antistoffer mod Hu-Mik-Beta-1.
• Patienter må ikke have cirkulerende antistoffer mod vævstransglutaminase, der er større end 10 assayenheder ved brug af rekombinante humane transglutaminase-antistoffer.

Design:

• Patienter vil blive indskrevet og behandlet på Mayo Clinic med University of Chicago og Clinical Center på NIH involveret som laboratoriesteder. Dette er et ikke-randomiseret åbent fase I forsøg.
• I dette fase I-forsøg optages initiale patienter til at modtage 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 (3 patienter). Patienterne får Hu-Mik-Beta-1 hver 3. uge i i alt 3 doser (givet på dag 1, uge ​​3 og uge 6). På bestemte tidspunkter overvåges patienterne (se nedenfor). Hvis 1 eller flere af de 3 patienter, der får 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1, oplever en NCI CTCAE version 4.0 grad 3 eller højere toksicitet med undtagelse af træthed af >4 dages varighed, muligvis, sandsynligvis eller helt sikkert relateret til infusionen af Hu-Mik-Beta-1 stoppes forsøgspersoners tilmelding og dosering.
• Ved afslutningen af ​​uge 9 gennemgås sikkerhedsdataene af Principal Investigator og DSMB. Hvis sikkerhedsdataene i 0,5 mg/kg-kohorten er acceptable, kan sponsoren derefter tilmelde yderligere patienter i doser større end 0,5 mg/kg, vurderet på samme måde som 0,5 mg/kg (f.eks. 3 flere patienter til at modtage 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 hver 3. uge i i alt 3 doser.
• Modifikation: Tre forsøgspersoner fuldførte undersøgelsesdosering med 0,5 mg/kg uden alvorlige bivirkninger. To forsøgspersoner blev derefter randomiseret til 1,0 mg/kg dosis, og begge oplevede alvorlige bivirkninger med en mulig forbindelse til midlet. Forsøgsperson 5 oplevede en hændelse under undersøgelsen, akut divertikulitis forbundet med fri intraperitoneal luft behandlet med antibiotika med opløsning. Forsøgsperson 4, som også fik 1,0 mg/kg, oplevede en kolonperforation mange måneder efter afsluttet dosering forbundet med svær forstoppelse. Disse begivenheder blev gennemgået af DSMP. Det blev fastslået, at selvom direkte årsag og virkning ikke kan fastslås, fordi disse forekom hos forsøgspersoner behandlet med 1,0 mg/kg, blev dosiseskalering opgivet, og undersøgelsen afsluttet med den laveste dosis, der blev brugt 0,5 mg/kg. Denne modifikation foreslog, at eventuelle yderligere forsøgspersoner kun rekrutteres ved en dosis på 0,5 mg/kg i de resterende 4 forsøgspersoner.

Overvågning:

- På bestemte tidspunkter opnås følgende hjertetests/undersøgelser, resultaterne gennemgås forud for efterfølgende doser (i uge 3 og uge 6):

jeg. EKG ved screening (uge -4 til 0), dag 1, uge ​​3, uge ​​6 og uge 7.

ii. CK-MB og troponin I ved screening (uge -4 til 0), dag 1, dag 7, uge ​​3, uge ​​6 og uge 7.

Derudover et ekkokardiogram ved screening (Uge -4 til 0) og Uge 7.

• FACS af mononukleære celler fra perifert blod og perorale intestinale biopsier til ekspression af NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 og granzyme.
• Immunprofilering på tarmbiopsier udført ved den første infusion og en uge + eller -3 dage efter den tredje infusion for at analysere for CD8 T-celler, TCR gamma-omlejringer ved multipleks PCR og fluorescensanalyse af CD8- og CD3-ekspression, højopløsnings PCR-ekspression for immunoglobulingen-omlejring og for IEL-, ERK- og JNK-phosphorylering, der afspejler unormal IEL-aktivering.
• Ydermere vil IL-15, IL-15R alfa og interferon alfa ekspression blive analyseret i cellerne i tarmbiopsien og i serum.
• FACS af PBMC'er med Hu-Mik-Beta-1 og Hu-Mik-Beta-3 for at definere mætning af CD122 (IL2/IL-15R beta).

Slutpunkter:

• Fuldstændig klinisk respons og kliniske biokemiske resultater på 20-ugers tidspunkt.
• Sekundært partielt respons, varighed af respons, toksicitet, immunogenicitet af Hu-Mik-Beta-1.