Antitestkezelés előrehaladott cöliákia esetén

Háttér:

• A cöliákia egy komplex gyulladásos betegség, amelynek egy autoimmun komponense van, és amelyet az intraepiteliális citotoxikus T-limfociták drámai növekedése jellemez, amelyek általában gluténmentes diéta esetén visszafejlődnek.
• Becslések szerint a betegek körülbelül 10%-a válik ellenállóvá a gluténmentes diéta során.
• A refrakter cöliákia egy alcsoportját az erősen oligoklonális intraepiteliális T-limfocita populáció kiterjedése jellemzi, amely nagy kockázatot jelent az enteropátiával összefüggő T-sejtes limfóma (EATL) kialakulására.
• Jelenleg nincs hatékony terápia a refrakter cöliákia kezelésére.
• Számos tanulmány kimutatta, hogy a bélhámból származó IL-15 kritikus szerepet játszik az intraepiteliális limfocita homeosztázisban és limfomagenezisben, amely a refrakter cöliákiát jellemzi.
• Az IL-15 kulcsfontosságú szerepét a refrakter cöliákiában és az EATL-ben tovább támasztja az a felismerés, hogy a cöliákia két egérmodelljében a patognomonikus jellemzők teljesen megfordultak egy CD122 elleni antitest (IL-2/IL-15R béta) beadásával. amely blokkolja az IL-15 transzprezentációját és működését.
• Fázis I. klinikai vizsgálatot végeztek T-sejtes LGL-ben és hematocitopéniában szenvedő betegeken a Hu-Mik-Beta-1 monoklonális antitesttel, amely blokkolja a BDP NCI által cGMP körülmények között termelt IL-15 hatást a Metabolism Branch, NCI az NIH Klinikai Központ.

Célok:

Elsődleges célok:

• I. fázisú vizsgálat a Hu-Mik-Beta-1 infúziók biztonságosságának meghatározására 2, refrakter cöliákiában szenvedő betegcsoportban, 0,5 (7 beteg) és 1,0 (2 beteg) mg/kg dózisban.
• A Hu-Mik-Beta-1 infúziók klinikai hatékonyságának meghatározása 9 refrakter cöliákiában szenvedő beteg esetében, és ezen eredmények összefüggésbe hozása a cöliákia specifikus tesztekkel.

Másodlagos célok:

• A CD122 (IL-2/IL-15R béta) receptor telítési kapacitásának meghatározása intravénásan beadott Hu-Mik-Beta-1 0,5 és 1,0 mg/ttkg dózisban 2 betegcsoportnak három alkalommal, 3 héttel elválasztva refrakter cöliákiában szenvedő betegeknél.
• Határozza meg az intravénásan beadott Hu-Mik-Beta-1 immunogenitását.
• Határozza meg a Hu-Mik-Beta-1 hatását a sejtes immunrendszer fenotípusára és aktiválási állapotára a keringésben és a bélbiopsziákban, különös tekintettel a coeliakia patogenezisében szerepet játszó sejtekre.

Jogosultság:

• A következő, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint meghatározott refrakter cöliákiában (RCD) szenvedő betegek: tartós vagy visszatérő tünetek (hasmenés, fogyás és hasi fájdalom), amelyek bélkárosodáshoz társulnak, amelyet részleges vagy teljes boholysorvadás jellemez intraepiteliális limfocitákkal (>25 intraepiteliálisan meghatározva) limfociták 100 hámsejtre) a 6-12 hónapig tartó gluténmentes diéta szigorú betartása ellenére.
• A Hu-Mik-Beta-1 elleni antitestek hiánya.
• A betegek nem rendelkezhetnek olyan keringő szöveti transzglutamináz elleni antitestekkel, amelyek 10 vizsgálati egységnél nagyobbak, rekombináns humán transzglutamináz antitesteket használva.

Tervezés:

• A betegeket a Mayo Klinikán veszik fel és kezelik, ahol a Chicagói Egyetem és az NIH Klinikai Központja laboratóriumi helyszínként vesz részt. Ez egy nem véletlenszerű, nyílt címkés I. fázisú próba.
• Ebben az I. fázisú vizsgálatban a kezdeti betegeket 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 kezelésre vonják be (3 beteg). A betegek 3 hetente kapnak Hu-Mik-Beta-1-et, összesen 3 adagban (az 1. napon, a 3. héten és a 6. héten adva). Bizonyos időpontokban a betegeket monitorozzák (lásd alább). Ha a 0,5 mg/ttkg Hu-Mik-Beta-1-et kapó 3 beteg közül 1 vagy több NCI CTCAE 4.0 verzió 3. fokozatú vagy annál nagyobb toxicitást tapasztal, kivéve a 4 napnál hosszabb fáradtságot, amely valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan az infúzióhoz kapcsolódik a Hu-Mik-Beta-1 esetében leállt a tantárgyfelvétel és az adagolás.
• A 9. hét végén a biztonsági adatokat a vezető kutató és a DSMB felülvizsgálja. Ha a 0,5 mg/kg-os kohorsz biztonságossági adatai elfogadhatóak, a szponzor további betegeket vonhat be 0,5 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokba, amelyeket a 0,5 mg/kg-os dózishoz hasonló módon értékelnek (pl. 3 további beteg kap 1-et). mg/kg Hu-Mik-Beta-1 3 hetente, összesen 3 adagban.
• Módosítás: Három alany súlyos mellékhatások nélkül fejezte be a 0,5 mg/kg-os vizsgálati adagolást. Ezután két alanyt randomizáltak 1,0 mg/ttkg dózisra, és mindkettő súlyos nemkívánatos eseményeket tapasztalt, amelyek lehetséges kapcsolatban álltak a szerrel. Az 5. alany a vizsgálat során egy eseményt tapasztalt: akut divertikulitisz, amely szabad intraperitoneális levegőhöz társult, és antibiotikumokkal kezelték, és megszűnt. A 4. alany, aki szintén kapott 1,0 mg/kg-ot, vastagbél-perforációt tapasztalt sok hónappal az adagolás befejezése után, ami súlyos székrekedéshez társult. Ezeket az eseményeket a DSMP felülvizsgálta. Megállapítást nyert, hogy bár a közvetlen ok és okozat nem állapítható meg, mivel ezek az 1,0 mg/ttkg-mal kezelt alanyoknál előfordultak, a dózisemelést abba kell hagyni, és a vizsgálatot a legalacsonyabb 0,5 mg/kg dózissal kell befejezni. Ez a módosítás azt javasolta, hogy további alanyokat csak 0,5 mg/ttkg dózissal vegyenek fel a fennmaradó 4 alanynál.

Monitoring:

- Meghatározott időpontokban a következő szívteszteket/vizsgálatokat végzik el, az eredményeket a következő adagok beadása előtt (a 3. és a 6. héten) felülvizsgálják:

én. EKG a szűréskor (-4-0 hét), 1. nap, 3. hét, 6. hét és 7. hét.

ii. CK-MB és troponin I a szűréskor (-4-től 0-ig), az 1. napon, a 7. napon, a 3. héten, a 6. héten és a 7. héten.

Ezen kívül echokardiogram a szűréskor (-4-0 hét) és a 7. hét.

• Perifériás vér mononukleáris sejtek FACS-ja és perorális bélbiopsziák az NKG2D, CD94, NKG2C, NKG2A, NKb44, NKb30, CD158 és granzim expressziójához.
• Immunprofilozás az első infúziókor és a harmadik infúziót követő egy héttel + vagy -3 nappal végzett bélbiopsziákon, hogy elemezze a CD8 T-sejteket, a TCR gamma átrendeződését multiplex PCR-rel, valamint a CD8 és CD3 expresszió fluoreszcencia analízisét, nagy felbontású PCR expressziót immunglobulin gén átrendeződéshez és IEL, ERK és JNK foszforilációhoz, ami abnormális IEL aktivációt tükröz.
• Ezenkívül az IL-15, IL-15R alfa és interferon alfa expresszióját a bélbiopszia sejtjeiben és a szérumban is megvizsgálják.
• PBMC-k FACS-ja Hu-Mik-Beta-1-gyel és Hu-Mik-Beta-3-mal a CD122 (IL2/IL-15R béta) telítettségének meghatározására.

Végpontok:

• Teljes klinikai válasz és klinikai biokémiai eredmények a 20 hetes időpontban.
• Másodlagos részleges válasz, a válasz időtartama, toxicitása, a Hu-Mik-Beta-1 immunogenitása.