Pitkälle edenneen keliakian vasta-ainehoito

Tausta:

• Keliakia on monimutkainen tulehdussairaus, jossa on autoimmuunikomponentti, jolle on ominaista intraepiteelin sisäisten sytotoksisten T-lymfosyyttien dramaattinen lisääntyminen, jotka yleensä taantuvat gluteenittomalla ruokavaliolla.
• On arvioitu, että noin 10 % potilaista tulee tulenkestäväksi gluteenittomalla ruokavaliolla.
• Refraktorisen keliakian alaryhmälle on ominaista erittäin oligoklonaalisen intraepiteliaalisen T-lymfosyyttipopulaation laajentuminen, jolla on suuri riski saada enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma (EATL).
• Refraktaariseen keliakiaan ei tällä hetkellä ole tehokasta hoitoa.
• Useat tutkimukset osoittavat, että suoliston epiteelistä johdetulla IL-15:llä on kriittinen rooli häiriintyneessä intraepiteelin lymfosyyttien homeostaasissa ja lymfomageneesissä, joka luonnehtii refraktaarista keliakiaa.
• IL-15:n keskeistä roolia refraktorisessa keliakiassa ja EATL:ssä tukee lisäksi havainto, että kahdessa keliakian hiirimallissa patognomoniset ominaisuudet kumoutuivat kokonaan antamalla CD122:lle vasta-ainetta (IL-2/IL-15R beeta). joka estää IL-15:n transpresentoinnin ja toiminnan.
• Vaiheen I kliininen tutkimus potilailla, joilla on T-solu-LGL ja hematosytopenia, jossa käytettiin monoklonaalista vasta-ainetta Hu-Mik-Beta-1, joka estää BDP NCI:n cGMP-olosuhteissa tuottaman IL-15-toiminnan, on saatettu päätökseen Metabolism Branchissa, NCI klo. NIH:n kliininen keskus.

Tavoitteet:

Ensisijaiset tavoitteet:

• Vaiheen I koe Hu-Mik-Beta-1-infuusioiden turvallisuuden määrittämiseksi kahdelle potilasryhmälle, joilla kummallakin oli refraktorinen keliakia 0,5 (7 potilasta) ja 1,0 (2 potilasta) mg/kg annoksilla.
• Hu-Mik-Beta-1-infuusioiden kliinisen tehokkuuden määrittäminen 9 potilaalla, joilla on refraktorinen keliakia, ja korreloida nämä löydökset keliakiakohtaisiin testeihin.

Toissijaiset tavoitteet:

• Suonensisäisesti annetun Hu-Mik-Beta-1:n CD122:n (IL-2/IL-15R beeta) reseptorin saturaatiokapasiteetin määrittely 0,5 ja 1,0 mg/kg ruumiinpainoa 2 potilasryhmälle kolme kertaa kolmen viikon välein. potilailla, joilla on refraktorinen keliakia.
• Määritä suonensisäisesti annetun Hu-Mik-Beta-1:n immunogeenisyys.
• Selvitä Hu-Mik-Beta-1:n vaikutukset solujen immuunijärjestelmän elementtien fenotyyppiin ja aktivaatiotilaan verenkierrossa ja suoliston biopsioissa kiinnittäen erityistä huomiota keliakian patogeneesiin vaikuttaviin soluihin.

Kelpoisuus:

• Potilaat, joilla on refraktaarinen keliakia (RCD), joka määritellään seuraavilla kansainvälisesti hyväksytyillä kriteereillä: jatkuvat tai toistuvat oireet (ripuli, painonpudotus ja vatsakipu), jotka liittyvät suolistovaurioon, jolle on tunnusomaista osittainen tai täydellinen villosatrofia, johon liittyy intraepiteliaalisia lymfosyyttejä (määriteltynä >25 intraepiteliaalista lymfosyyttiä) lymfosyyttejä 100 epiteelisolua kohti) huolimatta siitä, että gluteenitonta ruokavaliota on noudatettu tiukasti 6-12 kuukauden ajan.
• Hu-Mik-Beta-1:n vasta-aineiden puute.
• Potilailla ei saa olla verenkierrossa kudosten transglutaminaasivasta-aineita, jotka ovat yli 10 määritysyksikköä käyttäen rekombinantteja ihmisen transglutaminaasivasta-aineita.

Design:

• Potilaat rekisteröidään ja hoidetaan Mayo Clinicissä, ja Chicagon yliopisto ja NIH:n kliininen keskus ovat mukana laboratoriopaikoissa. Tämä on ei-satunnaistettu avoimen merkinnän vaiheen I koe.
• Tähän vaiheen I tutkimukseen ensimmäiset potilaat otetaan mukaan saamaan 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1:tä (3 potilasta). Potilaat saavat Hu-Mik-Beta-1:tä 3 viikon välein yhteensä 3 annosta (annettu päivänä 1, viikolla 3 ja viikolla 6). Potilaita seurataan tiettyinä aikoina (katso alla). Jos yksi tai useampi 3 potilaasta, jotka saavat 0,5 mg/kg Hu-Mik-Beta-1:tä, kokee NCI CTCAE -version 4.0 asteen 3 tai suuremman toksisuuden, lukuun ottamatta yli 4 päivää kestävää väsymystä, joka mahdollisesti, todennäköisesti tai varmasti liittyy infuusioon Hu-Mik-Beta-1, tutkimushenkilöiden ilmoittautuminen ja annostelu lopetetaan.
• Viikon 9 päätyttyä päätutkija ja DSMB tarkistavat turvallisuustiedot. Jos 0,5 mg/kg:n kohortin turvallisuustiedot ovat hyväksyttäviä, sponsori voi sitten ottaa mukaan lisää potilaita yli 0,5 mg/kg:n annoksilla, jotka arvioidaan samalla tavalla kuin 0,5 mg/kg (esim. 3 potilasta lisää saamaan 1 mg/kg Hu-Mik-Beta-1 3 viikon välein yhteensä 3 annosta.
• Muutos: Kolme koehenkilöä suoritti tutkimuksen annoksella 0,5 mg/kg ilman vakavia haittavaikutuksia. Kaksi koehenkilöä satunnaistettiin sitten annokseen 1,0 mg/kg, ja molemmat kokivat vakavia haittavaikutuksia, jotka mahdollisesti liittyivät aineeseen. Kohde 5 koki tutkimuksen aikana tapahtuman, akuutin divertikuliittin, joka liittyi vapaaseen intraperitoneaaliseen ilmaan, jota oli käsitelty antibiooteilla erottuvana. Kohde 4, joka sai myös 1,0 mg/kg, koki paksusuolen perforaation monta kuukautta annoksen päättymisen jälkeen, mikä liittyi vakavaan ummetukseen. DSMP arvioi nämä tapahtumat. Todettiin, että vaikka välitöntä syytä ja seurausta ei voida määrittää, koska näitä tapahtui 1,0 mg/kg:lla hoidetuilla koehenkilöillä, annoksen nostaminen lopetettiin ja tutkimus saatettiin päätökseen pienimmällä annoksella 0,5 mg/kg. Tämä modifikaatio ehdotti, että muita koehenkilöitä värvättäisiin vain annoksella 0,5 mg/kg muilla neljällä potilaalla.

Valvonta:

- Tiettyinä ajankohtina saadaan seuraavat sydäntestit/tutkimukset, joiden tulokset tarkistetaan ennen seuraavia annoksia (viikolla 3 ja viikolla 6):

i. EKG seulonnassa (viikko -4 - 0), päivä 1, viikko 3, viikko 6 ja viikko 7.

ii. CK-MB ja troponiini I seulonnassa (viikko -4 - 0), päivä 1, päivä 7, viikko 3, viikko 6 ja viikko 7.

Lisäksi kaikukardiogrammi seulonnassa (viikko -4-0) ja viikko 7.

• Ääreisveren mononukleaaristen solujen FACS ja peroraaliset suoliston biopsiat NKG2D:n, CD94:n, NKG2C:n, NKG2A:n, NKb44:n, NKb30:n, CD158:n ja grantsyymin ilmentämiseksi.
• Immuuniprofilointi suolistobiopsioista, jotka suoritettiin ensimmäisellä infuusiolla ja viikko + tai -3 päivää kolmannen infuusion jälkeen CD8-T-solujen analysoimiseksi, TCR-gamma-uudelleenjärjestelyt multiplex-PCR:llä ja CD8- ja CD3-ekspression fluoresenssianalyysi, korkearesoluutioinen PCR-ilmentyminen immunoglobuliinigeenien uudelleenjärjestelyyn ja IEL-, ERK- ja JNK-fosforylaatioon, joka heijastaa epänormaalia IEL-aktivaatiota.
• Lisäksi IL-15:n, IL-15R-alfan ja interferoni alfan ilmentyminen määritetään suoliston biopsian soluissa ja seerumista.
• PBMC:iden FACS Hu-Mik-Beta-1:llä ja Hu-Mik-Beta-3:lla CD122:n (IL2/IL-15R beeta) saturaatioiden määrittämiseksi.

Päätepisteet:

• Täydellinen kliininen vaste ja kliiniset biokemialliset tulokset 20 viikon ajankohdassa.
• Toissijainen osittainen vaste, vasteen kesto, toksisuudet, Hu-Mik-Beta-1:n immunogeenisyys.