小児ALLにおける高用量メトトレキサート後の腎臓および肝臓のクリアランス

従来の抗がん剤の投与量と強度の最適化と、早期リスクグループ分類および臨床試験の組み合わせにより、小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治癒率は現在 80% を超えています。

メトトレキサート (MTX) は、ALL の治療において最も重要な薬剤の 1 つであり、すべての治療段階で重要な要素です。 高用量メトトレキサート（HDMTX）の注入は、ALL の多くの治療プロトコルで使用されていますが、最適な用量と注入時間は未定義のままです。 MTX の全身クリアランスは個人間および個人内で大きなばらつきを示し、これがいくつかの臨床上の問題を引き起こします。 MTX クリアランスが速いと再発リスクの増加と関連していますが、MTX クリアランスが遅い患者では副作用がより多くなります。 MTX クリアランスが極端に低い状況では、毒性を最小限に抑えるために非常に高用量のロイコボリンを投与する必要があります。残念ながら、この解毒剤による治療はがん細胞の一部を救出する可能性があり、それによって再発のリスクが高まります。

各患者の MTX クリアランスを予測し、これを使用して個別の薬物投与量を調整することができれば、高用量 MTX による治療は大幅に改善されるでしょう。 しかし、年齢、性別、祖先によって説明できるのは、MTX クリアランスの個人差のわずか約 3.7、0.2、2% だけです。 この違いの約 10% は遺伝的変異で説明できるようであり、トランスポータータンパク質 (例: 還元型葉酸キャリアとアニオントランスポーター 1B1、OATP1B1) が特に大きな影響を与えることが示唆されています。 しかし、重大な制限は、MTX クリアランスの個体内変動が最大 6 倍であることが示されている場合、SNP を MTX 薬物動態の予測に使用するのが難しいことです。 遺伝的変異を臨床現場で利用するには、MTX の大きな個体内クリアランスを減らす必要があります。

MTX クリアランスの個人内変動は腎機能に関連していますが、大量の HDMTX 用量は肝臓にも入り、そこで 7-ヒドロキシ MTX に代謝され、おそらく腸肝循環も受けます。 さらに、微量の MTX は不活性代謝産物 4-アミノ-4-デオキシ-N-メチルプテロイン酸 (DAMPA) に分解されます。 MTX クリアランスの大きな個人内変動の原因が腎臓機能か肝臓機能かどうかを判断するために、MTX と肝臓代謝産物 7-ヒドロキシ MTX の尿中排泄が研究され、モデリングを適用して個人の MTX クリアランスの期間を予測しました。 MTX の排泄を完了し、ALL の小児における HDMTX コース中の MTX の排泄を予測する初期の薬理遺伝学/動態パターンを明らかにします。