Depuração renal e hepática após altas doses de metotrexato na infância ALL

Devido à otimização da dosagem e intensidade dos medicamentos anticancerígenos convencionais combinados com a classificação precoce do grupo de risco e ensaios clínicos, as taxas de cura da leucemia linfoblástica aguda infantil (ALL) estão agora acima de 80%.

O metotrexato (MTX) é um dos medicamentos mais importantes no tratamento da LLA e é um componente chave em todas as fases do tratamento. Infusões com altas doses de metotrexato (HDMTX) são usadas em muitos protocolos de tratamento para ALL, mas a dose ideal e o tempo de infusão permanecem indefinidos. A depuração sistêmica do MTX apresenta grande variabilidade inter e intraindividual e isso causa diversos problemas clínicos. A depuração rápida do MTX tem sido associada ao aumento do risco de recaída, enquanto os pacientes com depuração lenta do MTX apresentam mais efeitos colaterais. Em situações de depuração de MTX extremamente baixa é necessário administrar doses muito altas de leucovorina para minimizar a toxicidade; infelizmente, o tratamento com este antídoto pode resgatar algumas das células cancerígenas e, assim, aumentar o risco de recaída.

A terapia com altas doses de MTX seria melhorada substancialmente se fosse possível prever a depuração do MTX para cada paciente e usar isso para adequar uma dosagem individualizada da droga. No entanto, apenas cerca de 3,7, 0,2 e 2% da variação interindividual na depuração do MTX é explicada pela idade, sexo e ancestralidade, respectivamente. A variação genética parece explicar cerca de 10% dessa diferença, e os SNPs em genes que codificam proteínas transportadoras (p. transportador de folato reduzido e o transportador de ânions 1B1, OATP1B1) são sugeridos como tendo um impacto particularmente grande. Uma limitação séria, no entanto, é que os SNPs são difíceis de usar na previsão da farmacocinética do MTX quando a variação intraindividual na depuração do MTX mostrou ser de até seis vezes. Para usar a variação genética em um cenário clínico, é necessário reduzir a grande depuração intraindividual do MTX.

A variação intra-individual na depuração do MTX está relacionada com a função renal, mas uma grande quantidade de uma dose de HDMTX também entra no fígado, onde é metabolizada em 7-hidroxi MTX e provavelmente também sofre circulação entero-hepática. Além disso, uma quantidade insignificante de MTX é degradada no metabólito inativo ácido 4-amino-4-desoxi-N-metilpteróico (DAMPA). A fim de determinar se a função renal ou hepática é responsável pela grande variação intraindividual na depuração de MTX, a excreção urinária de MTX e o metabólito hepático 7-hidroxi MTX foram estudados e a modelagem foi aplicada para prever o intervalo de tempo individual para excreção completa de MTX e revelar padrões farmacogenéticos/cinéticos preditivos de eliminação de MTX durante cursos de HDMTX em crianças com LLA.