Renal och hepatisk clearance efter högdos metotrexat i barndomen ALLA

På grund av optimering av dosering och intensitet av konventionella anticancerläkemedel i kombination med tidig riskgruppklassificering och kliniska prövningar är botningsfrekvensen för akut lymfatisk leukemi hos barn (ALL) nu över 80 %.

Metotrexat (MTX) är ett av de viktigaste läkemedlen vid behandling av ALL och är en nyckelkomponent i alla behandlingsfaser. Infusioner med högdos metotrexat (HDMTX) används i många behandlingsprotokoll för ALL men den optimala dosen och infusionstiden förblir odefinierad. Den systemiska clearancen av MTX uppvisar en stor inter- och intra-individuell variation och detta orsakar flera kliniska problem. Snabb MTX-clearance har associerats med ökad risk för återfall, medan patienter med långsam MTX-clearance har fler biverkningar. I situationer med extremt låg MTX-clearance är det nödvändigt att administrera mycket höga doser av leukovorin för att minimera toxicitet; tyvärr kan behandling med detta motgift potentiellt rädda några av cancercellerna och därigenom öka risken för återfall.

Behandling med högdos MTX skulle förbättras avsevärt om det var möjligt att förutsäga clearance av MTX för varje patient och använda detta för att skräddarsy en individualiserad dosering av läkemedlet. Men endast cirka 3,7, 0,2 och 2 % av den interindividuella variationen i MTX-clearance förklaras av ålder, kön respektive härkomst. Genetisk variation verkar förklara cirka 10% av denna skillnad, och SNPs i gener som kodar för transportörproteiner (t. reducerad folatbärare och anjontransportören 1B1, OATP1B1) föreslås ha en särskilt stor inverkan. En allvarlig begränsning är dock att SNP:er är svåra att använda vid förutsägelse av MTX-farmakokinetik när den intraindividuella variationen i MTX-clearance har visat sig vara upp till sexfaldig. För att använda genetisk variation i en klinisk miljö är det nödvändigt att minska det stora intra-individuella clearance av MTX.

Den intraindividuella variationen i MTX-clearance är relaterad till njurfunktionen men en stor mängd av en HDMTX-dos kommer också in i levern, där den metaboliseras till 7-hydroxi-MTX och troligen även genomgår enterohepatisk cirkulation. Dessutom bryts en obetydlig mängd MTX ned till den inaktiva metaboliten 4-amino-4-deoxi-N-metylpteroic acid (DAMPA). För att avgöra om njur- eller leverfunktionen är ansvarig för den stora intraindividuella variationen i MTX-clearance har urinutsöndringen av MTX och levermetaboliten 7-hydroxy MTX studerats, och modellering användes för att förutsäga den individuella tidsperioden för fullständig MTX-utsöndring och att avslöja tidiga farmakogenetiska/kinetiska mönster som förutsäger eliminering av MTX under HDMTX-kurser hos barn med ALL.