Depuración renal y hepática después de dosis altas de metotrexato en la LLA infantil

Debido a la optimización de la dosificación y la intensidad de los medicamentos contra el cáncer convencionales combinados con la clasificación temprana de grupos de riesgo y los ensayos clínicos, las tasas de curación de la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA) ahora superan el 80 %.

El metotrexato (MTX) es uno de los fármacos más importantes en el tratamiento de la LLA y es un componente clave en todas las fases del tratamiento. Las infusiones con dosis altas de metotrexato (HDMTX) se usan en muchos protocolos de tratamiento para la LLA, pero la dosis y el tiempo de infusión óptimos aún no están definidos. El aclaramiento sistémico de MTX exhibe una gran variabilidad interindividual e intraindividual y esto causa varios problemas clínicos. La eliminación rápida de MTX se ha asociado con un mayor riesgo de recaída, mientras que los pacientes con eliminación lenta de MTX tienen más efectos secundarios. En situaciones con aclaramiento de MTX extremadamente bajo, es necesario administrar dosis muy altas de leucovorina para minimizar la toxicidad; desafortunadamente, el tratamiento con este antídoto puede potencialmente rescatar algunas de las células cancerosas y, por lo tanto, aumentar el riesgo de recaída.

La terapia con altas dosis de MTX mejoraría sustancialmente si fuera posible predecir la depuración de MTX para cada paciente y usar esto para adaptar una dosis individualizada del fármaco. Sin embargo, solo alrededor del 3,7, 0,2 y 2 % de la variación interindividual en el aclaramiento de MTX se explica por la edad, el sexo y la ascendencia, respectivamente. La variación genética parece explicar alrededor del 10 % de esta diferencia, y los SNP en genes que codifican proteínas transportadoras (p. Se sugiere que el transportador de folato reducido y el transportador de aniones 1B1, OATP1B1) tienen un impacto particularmente grande. Sin embargo, una limitación importante es que los SNP son difíciles de usar en la predicción de la farmacocinética del MTX cuando se ha demostrado que la variación intraindividual en el aclaramiento del MTX es de hasta seis veces. Para utilizar la variación genética en un entorno clínico, es necesario reducir el gran aclaramiento intraindividual de MTX.

La variación intraindividual en el aclaramiento de MTX está relacionada con la función renal, pero una gran cantidad de una dosis de HDMTX también ingresa al hígado, donde se metaboliza a 7-hidroxi MTX y probablemente también pasa por la circulación enterohepática. Además, una cantidad insignificante de MTX se degrada al metabolito inactivo ácido 4-amino-4-desoxi-N-metilpteroico (DAMPA). Para determinar si la función renal o hepática es responsable de la gran variación intraindividual en el aclaramiento de MTX, se estudió la excreción urinaria de MTX y el metabolito hepático 7-hidroxi MTX, y se aplicó un modelo para predecir el período de tiempo individual para excreción completa de MTX y para revelar patrones farmacogenéticos/cinéticos tempranos que predicen la eliminación de MTX durante los ciclos de HDMTX en niños con LLA.