Почечный и печеночный клиренс после высоких доз метотрексата в детском возрасте ВСЕ

Благодаря оптимизации доз и интенсивности традиционных противоопухолевых препаратов в сочетании с ранней классификацией групп риска и клиническими испытаниями показатели излечения детского острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) в настоящее время превышают 80%.

Метотрексат (MTX) является одним из наиболее важных препаратов в лечении ОЛЛ и является ключевым компонентом на всех этапах лечения. Инфузии высоких доз метотрексата (HDMTX) используются во многих протоколах лечения ALL, но оптимальная доза и время инфузии остаются неопределенными. Системный клиренс метотрексата характеризуется большой индивидуальной и индивидуальной вариабельностью, что вызывает ряд клинических проблем. Быстрый клиренс метотрексата связан с повышенным риском рецидива, тогда как у пациентов с медленным клиренсом метотрексата больше побочных эффектов. В ситуациях с чрезвычайно низким клиренсом метотрексата необходимо вводить очень высокие дозы лейковорина, чтобы свести к минимуму токсичность; к сожалению, лечение этим противоядием потенциально может спасти некоторые раковые клетки и, таким образом, увеличить риск рецидива.

Терапия высокими дозами метотрексата была бы существенно улучшена, если бы можно было предсказать клиренс метотрексата для каждого пациента и использовать это для подбора индивидуальной дозы препарата. Однако только около 3,7, 0,2 и 2% индивидуальных различий в клиренсе метотрексата объясняются возрастом, полом и происхождением соответственно. Генетическая изменчивость, по-видимому, объясняет около 10% этой разницы, и SNP в генах, кодирующих белки-транспортеры (например, предполагается, что переносчик восстановленного фолата и переносчик анионов 1B1, OATP1B1) оказывают особенно большое влияние. Серьезным ограничением, однако, является то, что SNP трудно использовать для прогнозирования фармакокинетики метотрексата, когда было показано, что индивидуальная вариация клиренса метотрексата достигает шести раз. Чтобы использовать генетическую изменчивость в клинических условиях, необходимо уменьшить большой индивидуальный клиренс метотрексата.

Индивидуальные вариации клиренса метотрексата связаны с функцией почек, но большое количество дозы HDMTX также попадает в печень, где метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата и, вероятно, также подвергается энтерогепатической циркуляции. Кроме того, незначительное количество метотрексата расщепляется до неактивного метаболита 4-амино-4-дезокси-N-метилптеровой кислоты (DAMPA). Для того чтобы определить, почечная или печеночная функция ответственна за большую индивидуальную вариабельность клиренса метотрексата, были изучены экскреция метотрексата с мочой и метаболита печени 7-гидроксиметаболита, а также было применено моделирование для прогнозирования индивидуального временного интервала для метотрексата. полной экскреции метотрексата и выявить ранние фармакогенетические/кинетические паттерны, предсказывающие элиминацию метотрексата во время курсов HDMTX у детей с ОЛЛ.