Nier- en leverklaring na hoge dosis methotrexaat bij kinderen ALL

Dankzij optimalisatie van de dosering en intensiteit van conventionele geneesmiddelen tegen kanker in combinatie met vroege classificatie van risicogroepen en klinische onderzoeken, ligt het genezingspercentage van acute lymfatische leukemie (ALL) bij kinderen nu boven de 80%.

Methotrexaat (MTX) is een van de belangrijkste geneesmiddelen bij de behandeling van ALL en is een sleutelcomponent in alle behandelingsfasen. In veel behandelingsprotocollen voor ALL worden infusies met een hoge dosis methotrexaat (HDMTX) gebruikt, maar de optimale dosis en infusietijd blijven ongedefinieerd. De systemische klaring van MTX vertoont een grote inter- en intra-individuele variabiliteit en dit veroorzaakt verschillende klinische problemen. Snelle MTX-klaring is in verband gebracht met een verhoogd risico op terugval, terwijl patiënten met langzame MTX-klaring meer bijwerkingen hebben. In situaties met extreem lage MTX-klaring is het noodzakelijk om zeer hoge doses leucovorine toe te dienen om de toxiciteit te minimaliseren; helaas kan behandeling met dit tegengif sommige kankercellen mogelijk redden en daardoor het risico op terugval vergroten.

Therapie met een hoge dosis MTX zou aanzienlijk worden verbeterd als het mogelijk zou zijn om de klaring van MTX voor elke patiënt te voorspellen en dit te gebruiken om een ​​geïndividualiseerde dosering van het medicijn aan te passen. Slechts ongeveer 3,7, 0,2 en 2% van de interindividuele variatie in MTX-klaring wordt echter verklaard door respectievelijk leeftijd, geslacht en afkomst. Genetische variatie lijkt ongeveer 10% van dit verschil te verklaren, en SNP's in genen die coderen voor transporteiwitten (bijv. verminderde foliumzuurdrager en de aniontransporter 1B1, OATP1B1) zouden een bijzonder grote impact hebben. Een ernstige beperking is echter dat SNP's moeilijk te gebruiken zijn bij de voorspelling van MTX-farmacokinetiek wanneer is aangetoond dat de intra-individuele variatie in MTX-klaring tot zesvoudig is. Om genetische variatie in een klinische setting te gebruiken, is het noodzakelijk om de grote intra-individuele klaring van MTX te verminderen.

De intra-individuele variatie in MTX-klaring houdt verband met de nierfunctie, maar een grote hoeveelheid van een dosis HDMTX komt ook in de lever terecht, waar het wordt gemetaboliseerd tot 7-hydroxy MTX en waarschijnlijk ook de enterohepatische circulatie ondergaat. Bovendien wordt een onbeduidende hoeveelheid MTX afgebroken tot de inactieve metaboliet 4-amino-4-deoxy-N-methylpteroic acid (DAMPA). Om te bepalen of de nier- of leverfunctie verantwoordelijk is voor de grote intra-individuele variatie in MTX-klaring, zijn de urinaire excretie van MTX en de levermetaboliet 7-hydroxy MTX bestudeerd, en er is modellering toegepast om de individuele tijdspanne voor volledige uitscheiding van MTX en om vroege farmacogenetische/kinetische patronen te onthullen die voorspellend zijn voor de eliminatie van MTX tijdens HDMTX-cursussen bij kinderen met ALL.