Renal og hepatisk clearance efter højdosis methotrexat i barndommen ALLE

På grund af optimering af dosering og intensitet af konventionelle lægemidler mod kræft kombineret med tidlig risikogruppeklassificering og kliniske forsøg er helbredelsesraten for akut lymfatisk leukæmi hos børn (ALL) nu over 80 %.

Methotrexat (MTX) er et af de vigtigste lægemidler i behandlingen af ​​ALL og er en nøglekomponent i alle behandlingsfaser. Infusioner med højdosis methotrexat (HDMTX) bruges i mange behandlingsprotokoller for ALL, men den optimale dosis og infusionstid forbliver udefineret. Den systemiske clearance af MTX udviser en stor inter- og intra-individuel variabilitet, og dette forårsager adskillige kliniske problemer. Hurtig MTX-clearance har været forbundet med øget risiko for tilbagefald, hvorimod patienter med langsom MTX-clearance har flere bivirkninger. I situationer med ekstremt lav MTX-clearance er det nødvendigt at administrere meget høje doser af leucovorin for at minimere toksicitet; Desværre kan behandling med denne modgift potentielt redde nogle af kræftcellerne og derved øge risikoen for tilbagefald.

Behandling med højdosis MTX ville blive væsentligt forbedret, hvis det var muligt at forudsige clearance af MTX for hver patient og bruge dette til at skræddersy en individualiseret dosering af lægemidlet. Imidlertid er kun omkring 3,7, 0,2 og 2 % af den interindividuelle variation i MTX-clearance forklaret af henholdsvis alder, køn og herkomst. Genetisk variation synes at forklare omkring 10% af denne forskel, og SNP'er i gener, der koder for transporterproteiner (f.eks. reduceret folatbærer og aniontransportøren 1B1, OATP1B1) foreslås at have en særlig stor indvirkning. En alvorlig begrænsning er imidlertid, at SNP'er er vanskelige at bruge i forudsigelsen af ​​MTX-farmakokinetik, når den intra-individuelle variation i MTX-clearance har vist sig at være op til seks gange. For at bruge genetisk variation i en klinisk sammenhæng er det nødvendigt at reducere den store intra-individuelle clearance af MTX.

Den intra-individuelle variation i MTX-clearance er relateret til nyrefunktionen, men en stor mængde af en HDMTX-dosis kommer også ind i leveren, hvor den metaboliseres til 7-hydroxy MTX og sandsynligvis også gennemgår enterohepatisk cirkulation. Derudover nedbrydes en ubetydelig mængde MTX til den inaktive metabolit 4-amino-4-deoxy-N-methylpteroic acid (DAMPA). For at bestemme, om nyre- eller leverfunktionen er ansvarlig for den store intra-individuelle variation i MTX-clearance, er urinudskillelsen af ​​MTX og levermetabolitten 7-hydroxy MTX blevet undersøgt, og modellering blev anvendt til at forudsige det individuelle tidsrum for fuldføre MTX-udskillelse og at afsløre tidlige farmakogenetiske/kinetiske mønstre, der forudsiger eliminering af MTX under HDMTX-kurser hos børn med ALL.