Renal og hepatisk clearance etter høydose metotreksat i barndommen ALLE

På grunn av optimalisering av dosering og intensitet av konvensjonelle legemidler mot kreft kombinert med tidlig risikogruppeklassifisering og kliniske studier er kureringsraten for akutt lymfatisk leukemi hos barn (ALL) nå over 80 %.

Metotreksat (MTX) er et av de viktigste legemidlene i behandlingen av ALL og er en nøkkelkomponent i alle behandlingsfaser. Infusjoner med høydose metotreksat (HDMTX) brukes i mange behandlingsprotokoller for ALL, men den optimale dosen og infusjonstiden forblir udefinert. Den systemiske clearance av MTX viser en stor inter- og intra-individuell variasjon og dette forårsaker flere kliniske problemer. Rask MTX-clearance har vært assosiert med økt risiko for tilbakefall, mens pasienter med langsom MTX-clearance har flere bivirkninger. I situasjoner med ekstremt lav MTX-clearance er det nødvendig å administrere svært høye doser av leukovorin for å minimere toksisitet; Dessverre kan behandling med denne motgiften potensielt redde noen av kreftcellene og dermed øke risikoen for tilbakefall.

Terapi med høydose MTX ville blitt vesentlig forbedret hvis det var mulig å forutsi clearance av MTX for hver pasient og bruke dette til å skreddersy en individualisert dosering av legemidlet. Imidlertid er bare rundt 3,7, 0,2 og 2 % av den interindividuelle variasjonen i MTX-clearance forklart av henholdsvis alder, kjønn og opphav. Genetisk variasjon ser ut til å forklare omtrent 10 % av denne forskjellen, og SNP-er i gener som koder for transportørproteiner (f. redusert folatbærer og aniontransportøren 1B1, OATP1B1) antydes å ha en spesielt stor innvirkning. En alvorlig begrensning er imidlertid at SNP-er er vanskelige å bruke i prediksjonen av MTX-farmakokinetikk når den intra-individuelle variasjonen i MTX-clearance har vist seg å være opptil seks ganger. For å bruke genetisk variasjon i en klinisk setting er det nødvendig å redusere den store intra-individuelle clearance av MTX.

Den intra-individuelle variasjonen i MTX-clearance er relatert til nyrefunksjonen, men en stor mengde av en HDMTX-dose kommer også inn i leveren, hvor den metaboliseres til 7-hydroksy-MTX og sannsynligvis også gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon. I tillegg brytes en ubetydelig mengde MTX ned til den inaktive metabolitten 4-amino-4-deoksy-N-metylpteroic acid (DAMPA). For å bestemme om nyre- eller leverfunksjonen er ansvarlig for den store intra-individuelle variasjonen i MTX-clearance, har urinutskillelsen av MTX og levermetabolitten 7-hydroxy MTX blitt studert, og modellering ble brukt for å forutsi det individuelle tidsrommet for fullføre MTX-utskillelse og å avsløre tidlige farmakogenetiske/kinetiske mønstre som predikerer eliminering av MTX under HDMTX-kurs hos barn med ALL.