Nieren- und Leberclearance nach hochdosiertem Methotrexat im Kindesalter ALL

Aufgrund der Optimierung der Dosierung und Intensität herkömmlicher Krebsmedikamente in Kombination mit einer frühen Risikogruppenklassifizierung und klinischen Studien liegen die Heilungsraten der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindesalter mittlerweile bei über 80 %.

Methotrexat (MTX) ist eines der wichtigsten Medikamente in der Behandlung von ALL und ein zentraler Bestandteil in allen Behandlungsphasen. In vielen Behandlungsprotokollen für ALL werden Infusionen mit hochdosiertem Methotrexat (HDMTX) verwendet, die optimale Dosis und Infusionszeit sind jedoch noch nicht definiert. Die systemische Clearance von MTX weist eine große inter- und intraindividuelle Variabilität auf, was zu mehreren klinischen Problemen führt. Eine schnelle MTX-Clearance wurde mit einem erhöhten Rückfallrisiko in Verbindung gebracht, wohingegen Patienten mit einer langsamen MTX-Clearance mehr Nebenwirkungen haben. In Situationen mit extrem niedriger MTX-Clearance ist die Verabreichung sehr hoher Leucovorin-Dosen erforderlich, um die Toxizität zu minimieren; Leider kann die Behandlung mit diesem Gegenmittel möglicherweise einige der Krebszellen retten und dadurch das Risiko eines Rückfalls erhöhen.

Die Therapie mit hochdosiertem MTX würde sich erheblich verbessern, wenn es möglich wäre, die MTX-Clearance für jeden Patienten vorherzusagen und daraus eine individuelle Dosierung des Arzneimittels abzuleiten. Allerdings werden nur etwa 3,7, 0,2 und 2 % der interindividuellen Variation der MTX-Clearance durch Alter, Geschlecht bzw. Abstammung erklärt. Genetische Variation scheint etwa 10 % dieses Unterschieds zu erklären, und SNPs in Genen, die Transporterproteine ​​kodieren (z. B. Es wird vermutet, dass der reduzierte Folatträger und der Anionentransporter 1B1, OATP1B1) einen besonders großen Einfluss haben. Eine schwerwiegende Einschränkung besteht jedoch darin, dass SNPs bei der Vorhersage der MTX-Pharmakokinetik schwierig zu verwenden sind, wenn gezeigt wurde, dass die intraindividuelle Variation der MTX-Clearance bis zum Sechsfachen beträgt. Um die genetische Variation im klinischen Umfeld nutzen zu können, ist es notwendig, die große intraindividuelle Clearance von MTX zu reduzieren.

Die intraindividuelle Variation der MTX-Clearance hängt mit der Nierenfunktion zusammen, aber eine große Menge einer HDMTX-Dosis gelangt auch in die Leber, wo sie zu 7-Hydroxy-MTX metabolisiert wird und wahrscheinlich auch einen enterohepatischen Kreislauf durchläuft. Darüber hinaus wird eine unbedeutende Menge MTX zum inaktiven Metaboliten 4-Amino-4-desoxy-N-methylpteroinsäure (DAMPA) abgebaut. Um festzustellen, ob die Nieren- oder Leberfunktion für die große intraindividuelle Variation der MTX-Clearance verantwortlich ist, wurden die Urinausscheidung von MTX und dem Lebermetaboliten 7-Hydroxy-MTX untersucht und Modelle angewendet, um die individuelle Zeitspanne vorherzusagen vollständige MTX-Ausscheidung und Aufdeckung früher pharmakogenetischer/kinetischer Muster, die eine Eliminierung von MTX während HDMTX-Kursen bei Kindern mit ALL vorhersagen.