儿童 ALL 大剂量甲氨蝶呤后的肾脏和肝脏清除率

由于常规抗癌药物剂量和强度的优化，结合早期风险人群分类和临床试验，儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的治愈率现已超过 80%。

甲氨蝶呤 (MTX) 是治疗 ALL 最重要的药物之一，是所有治疗阶段的关键组成部分。 许多 ALL 治疗方案都使用高剂量甲氨蝶呤 (HDMTX) 输注，但最佳剂量和输注时间仍未确定。 MTX 的系统清除率表现出很大的个体间和个体内变异性，这会导致一些临床问题。 MTX 清除速度快与复发风险增加有关，而 MTX 清除速度慢的患者副作用更多。 在 MTX 清除率极低的情况下，有必要给予非常高剂量的亚叶酸以使毒性最小化；不幸的是，用这种解毒剂治疗可能会挽救一些癌细胞，从而增加复发的风险。

如果可以预测每个患者的 MTX 清除率并使用它来定制药物的个体化剂量，那么大剂量 MTX 的治疗将得到显着改善。 然而，只有大约 3.7%、0.2% 和 2% 的 MTX 清除率个体差异分别由年龄、性别和血统解释。 遗传变异似乎解释了大约 10% 的这种差异，编码转运蛋白的基因中的 S​​NP（例如 减少的叶酸载体和阴离子转运蛋白 1B1，OATP1B1) 被认为具有特别大的影响。 然而，一个严重的限制是，当 MTX 清除率的个体差异已被证明高达六倍时，SNP 很难用于预测 MTX 药代动力学。 为了在临床环境中使用遗传变异，有必要减少 MTX 的大个体内清除率。

MTX 清除率的个体差异与肾功能有关，但大量 HDMTX 剂量也会进入肝脏，在那里它被代谢为 7-羟基 MTX，并且可能还经历肠肝循环。 此外，微量的 MTX 被降解为无活性代谢物 4-amino-4-deoxy-N-methylpteroic acid (DAMPA)。 为了确定是肾功能还是肝功能导致了 MTX 清除率的巨大个体内差异，研究了 MTX 的尿液排泄和肝脏代谢物 7-羟基 MTX，并应用模型来预测个体时间跨度完整的 MTX 排泄，并揭示早期药物遗传学/动力学模式预测 ALL 儿童 HDMTX 课程期间 MTX 的消除。