Klirens nerkowy i wątrobowy po podaniu dużych dawek metotreksatu u dzieci z ALL

Dzięki optymalizacji dawkowania i intensywności konwencjonalnych leków przeciwnowotworowych w połączeniu z klasyfikacją grup wczesnego ryzyka i badaniami klinicznymi, odsetek wyleczeń ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) wieku dziecięcego przekracza obecnie 80%.

Metotreksat (MTX) jest jednym z najważniejszych leków w leczeniu ALL i jest kluczowym elementem we wszystkich fazach leczenia. Infuzje z metotreksatem w dużych dawkach (HDMTX) są stosowane w wielu protokołach leczenia ALL, ale optymalna dawka i czas infuzji pozostają nieokreślone. Ogólnoustrojowy klirens MTX wykazuje dużą zmienność między- i wewnątrzosobniczą, co powoduje szereg problemów klinicznych. Szybki klirens MTX wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu, podczas gdy u pacjentów z wolnym klirensem MTX występuje więcej działań niepożądanych. W sytuacjach skrajnie niskiego klirensu MTX konieczne jest podawanie bardzo dużych dawek leukoworyny w celu zminimalizowania toksyczności; niestety leczenie tym antidotum może potencjalnie uratować niektóre komórki nowotworowe, a tym samym zwiększyć ryzyko nawrotu choroby.

Terapia dużymi dawkami MTX zostałaby znacznie poprawiona, gdyby można było przewidzieć klirens MTX dla każdego pacjenta i wykorzystać to do dostosowania indywidualnej dawki leku. Jednak tylko około 3,7, 0,2 i 2% różnic międzyosobniczych w klirensie MTX można wyjaśnić odpowiednio wiekiem, płcią i pochodzeniem. Zmienność genetyczna wydaje się wyjaśniać około 10% tej różnicy, a SNP w genach kodujących białka transportowe (np. sugeruje się, że nośnik zredukowanego kwasu foliowego i transporter anionów 1B1, OATP1B1) mają szczególnie duży wpływ. Poważnym ograniczeniem jest jednak to, że SNP są trudne do zastosowania w przewidywaniu farmakokinetyki MTX, gdy wykazano, że wewnątrzosobnicza zmienność klirensu MTX jest nawet sześciokrotna. Aby wykorzystać zmienność genetyczną w warunkach klinicznych, konieczne jest zmniejszenie dużego wewnątrzosobniczego klirensu MTX.

Wewnątrzosobnicza zmienność klirensu MTX jest związana z czynnością nerek, ale duża ilość dawki HDMTX przedostaje się również do wątroby, gdzie jest metabolizowana do 7-hydroksyMTX i prawdopodobnie również podlega krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Dodatkowo niewielka ilość MTX jest rozkładana do nieaktywnego metabolitu, kwasu 4-amino-4-deoksy-N-metylopteroesowego (DAMPA). W celu ustalenia, czy czynność nerek lub wątroby jest odpowiedzialna za duże wewnątrzosobnicze zróżnicowanie klirensu MTX, zbadano wydalanie MTX i metabolitu wątrobowego 7-hydroksyMTX z moczem i zastosowano modelowanie w celu przewidywania indywidualnego przedziału czasowego dla całkowitego wydalania MTX i ujawnienia wczesnych wzorców farmakogenetycznych/kinetycznych przewidujących eliminację MTX podczas kursów HDMTX u dzieci z ALL.