Vese és máj clearance nagy dózisú metotrexát után gyermekkorban ALL

A hagyományos rákellenes gyógyszerek adagolásának és intenzitásának optimalizálása, valamint a korai kockázati csoportok besorolása és a klinikai vizsgálatok eredményeként a gyermekkori akut limfoblasztos leukémia (ALL) gyógyulási aránya már meghaladja a 80%-ot.

A metotrexát (MTX) az egyik legfontosabb gyógyszer az ALL kezelésében, és kulcsfontosságú összetevője a kezelés minden fázisának. A nagy dózisú metotrexátot (HDMTX) tartalmazó infúziókat számos ALL kezelési protokollban alkalmazzák, de az optimális dózis és az infúziós idő meghatározatlan marad. Az MTX szisztémás clearance-e nagy inter- és intraindividuális variabilitást mutat, és ez számos klinikai problémát okoz. A gyors MTX-clearance a relapszus kockázatával jár együtt, míg a lassú MTX-clearance esetén több mellékhatás jelentkezik. Rendkívül alacsony MTX-clearance esetén a toxicitás minimalizálása érdekében nagyon nagy dózisú leukovorint kell beadni; Sajnos az ezzel az ellenszerrel végzett kezelés potenciálisan megmentheti a rákos sejteket, és ezáltal növelheti a visszaesés kockázatát.

A nagy dózisú MTX-terápia lényegesen javulna, ha minden egyes beteg esetében megjósolható lenne az MTX clearance-e, és ezt felhasználnák a gyógyszer személyre szabott adagolására. Az MTX-clearance egyedek közötti változásának azonban csak körülbelül 3,7, 0,2 és 2%-a magyarázható az életkorral, a nemmel és a származással. Úgy tűnik, hogy a genetikai variáció magyarázza ennek a különbségnek körülbelül 10%-át, és a transzporter fehérjéket kódoló gének SNP-i (pl. A csökkent foláthordozó és az 1B1, OATP1B1) aniontranszporter különösen nagy hatást fejt ki. Komoly korlátozás azonban az, hogy az SNP-ket nehéz felhasználni az MTX farmakokinetikájának előrejelzésére, amikor kimutatták, hogy az MTX-clearance egyénen belüli változása akár hatszoros is lehet. Ahhoz, hogy a genetikai variációt klinikai körülmények között alkalmazzuk, csökkenteni kell az MTX nagymértékű intraindividuális clearance-ét.

Az MTX-clearance egyénen belüli változása a vesefunkcióval függ össze, de nagy mennyiségű HDMTX-dózis is bejut a májba, ahol 7-hidroxi-MTX-vé metabolizálódik, és valószínűleg enterohepatikus keringésbe is kerül. Ezenkívül jelentéktelen mennyiségű MTX bomlik le a 4-amino-4-dezoxi-N-metil-pteroinsav (DAMPA) inaktív metabolitjává. Annak megállapítására, hogy a vese- vagy a májfunkció felelős-e az MTX-clearance egyénen belüli nagymértékű ingadozásáért, az MTX és a máj metabolitja, a 7-hidroxi-MTX vizelettel történő kiválasztását tanulmányozták, és modellezést alkalmaztak az egyéni időtartam előrejelzésére. teljes MTX kiválasztódást, és feltárni azokat a korai farmakogenetikai/kinetikai mintákat, amelyek előre jelzik az MTX eliminációját a HDMTX-kúrák során ALL-ben szenvedő gyermekeknél.