Clairance rénale et hépatique après une dose élevée de méthotrexate chez l'enfant ALL

En raison de l'optimisation du dosage et de l'intensité des médicaments anticancéreux conventionnels combinés à une classification précoce des groupes à risque et à des essais cliniques, les taux de guérison de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) infantile dépassent désormais 80 %.

Le méthotrexate (MTX) est l'un des médicaments les plus importants dans le traitement de la LAL et est un élément clé dans toutes les phases du traitement. Les perfusions de méthotrexate à haute dose (HDMTX) sont utilisées dans de nombreux protocoles de traitement de la LAL, mais la dose optimale et le temps de perfusion restent indéfinis. La clairance systémique du MTX présente une grande variabilité inter- et intra-individuelle et cela pose plusieurs problèmes cliniques. La clairance rapide du MTX a été associée à un risque accru de rechute, alors que les patients avec une clairance lente du MTX ont plus d'effets secondaires. Dans les situations où la clairance du MTX est extrêmement faible, il est nécessaire d'administrer de très fortes doses de leucovorine afin de minimiser la toxicité ; malheureusement, le traitement avec cet antidote peut potentiellement sauver certaines des cellules cancéreuses et augmenter ainsi le risque de rechute.

Le traitement par MTX à haute dose serait considérablement amélioré s'il était possible de prédire la clairance du MTX pour chaque patient et de l'utiliser pour adapter une posologie individualisée du médicament. Cependant, seulement environ 3,7, 0,2 et 2 % de la variation interindividuelle de la clairance du MTX s'expliquent respectivement par l'âge, le sexe et l'ascendance. La variation génétique semble expliquer environ 10% de cette différence, et les SNP dans les gènes codant pour les protéines de transport (par ex. transporteur de folate réduit et le transporteur d'anions 1B1, OATP1B1) sont suggérés pour avoir un impact particulièrement important. Une limitation sérieuse, cependant, est que les SNP sont difficiles à utiliser dans la prédiction de la pharmacocinétique du MTX lorsqu'il a été démontré que la variation intra-individuelle de la clairance du MTX est jusqu'à six fois. Afin d'utiliser la variation génétique dans un contexte clinique, il est nécessaire de réduire la grande clairance intra-individuelle du MTX.

La variation intra-individuelle de la clairance du MTX est liée à la fonction rénale, mais une grande quantité d'une dose de HDMTX pénètre également dans le foie, où elle est métabolisée en 7-hydroxy MTX et subit probablement également une circulation entérohépatique. De plus, une quantité insignifiante de MTX est dégradée en acide 4-amino-4-désoxy-N-méthylptéroïque (DAMPA). Afin de déterminer si la fonction rénale ou hépatique est responsable de la grande variation intra-individuelle de la clairance du MTX, l'excrétion urinaire du MTX et du métabolite hépatique 7-hydroxy MTX a été étudiée, et une modélisation a été appliquée pour prédire la durée individuelle de complète l'excrétion du MTX et pour révéler les schémas pharmacogénétiques/cinétiques précoces prédictifs de l'élimination du MTX pendant les cours de HDMTX chez les enfants atteints de LAL.