Munuaisten ja maksan puhdistuma suuriannoksisen metotreksaatin jälkeen lapsuudessa ALL

Perinteisten syöpälääkkeiden annostuksen ja tehokkuuden optimoinnin sekä varhaisen riskiryhmän luokituksen ja kliinisten kokeiden ansiosta lasten akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) paranemisaste on nyt yli 80 %.

Metotreksaatti (MTX) on yksi tärkeimmistä lääkkeistä ALL:n hoidossa ja se on avainkomponentti kaikissa hoidon vaiheissa. Suuriannoksisia metotreksaattia (HDMTX) sisältäviä infuusioita käytetään monissa ALL:n hoitomenetelmissä, mutta optimaalinen annos ja infuusioaika jäävät määrittelemättä. MTX:n systeeminen puhdistuma osoittaa suurta yksilöiden välistä ja sisäistä vaihtelua ja tämä aiheuttaa useita kliinisiä ongelmia. Nopea MTX-puhdistuma on yhdistetty lisääntyneeseen uusiutumisen riskiin, kun taas potilailla, joilla on hidas MTX-puhdistuma, on enemmän sivuvaikutuksia. Tilanteissa, joissa MTX-puhdistuma on erittäin alhainen, on välttämätöntä antaa erittäin suuria leukovoriiniannoksia toksisuuden minimoimiseksi; valitettavasti hoito tällä vastalääke voi mahdollisesti pelastaa joitakin syöpäsoluja ja siten lisätä uusiutumisen riskiä.

Hoito suuriannoksisella MTX:llä parantuisi huomattavasti, jos olisi mahdollista ennustaa MTX:n puhdistuma kullekin potilaalle ja käyttää tätä yksilöllisen lääkkeen annostuksen räätälöimiseen. Kuitenkin vain noin 3,7, 0,2 ja 2 % yksilöiden välisestä vaihtelusta MTX-puhdistumassa selittyy iällä, sukupuolella ja syntyperällä, vastaavasti. Geneettinen variaatio näyttää selittävän noin 10 % tästä erosta, ja SNP:t geeneissä, jotka koodaavat kuljettajaproteiineja (esim. vähentyneellä folaatin kantajalla ja anioninkuljettajalla 1B1, OATP1B1) oletetaan olevan erityisen suuri vaikutus. Vakava rajoitus on kuitenkin se, että SNP:itä on vaikea käyttää MTX:n farmakokinetiikan ennustamisessa, kun yksilön sisäisen vaihtelun MTX-puhdistumassa on osoitettu olevan jopa kuusinkertainen. Geneettisen variaation käyttämiseksi kliinisessä ympäristössä on välttämätöntä vähentää MTX:n suurta yksilönsisäistä puhdistumaa.

Yksilön sisäinen vaihtelu MTX-puhdistumassa liittyy munuaisten toimintaan, mutta suuri määrä HDMTX-annosta pääsee myös maksaan, jossa se metaboloituu 7-hydroksi-MTX:ksi ja todennäköisesti myös enterohepaattiseen verenkiertoon. Lisäksi merkityksetön määrä MTX:tä hajoaa inaktiiviseksi metaboliitiksi 4-amino-4-deoksi-N-metyylipteroiinihapoksi (DAMPA). Sen määrittämiseksi, onko munuaisten tai maksan toiminta vastuussa MTX-puhdistuman suuresta yksilön sisäisestä vaihtelusta, MTX:n ja maksan metaboliitin 7-hydroksi-MTX:n erittymistä virtsaan on tutkittu, ja mallinnusta on sovellettu yksilöllisen ajanjakson ennustamiseksi. täydellinen MTX:n erittyminen ja paljastamaan varhaiset farmakogeneettiset/kineettiset mallit, jotka ennustavat MTX:n eliminaatiota HDMTX-hoitojen aikana ALL-potilailla.