Renální a hepatální clearance po vysokých dávkách methotrexátu v dětském věku ALL

Díky optimalizaci dávkování a intenzity konvenčních protinádorových léků v kombinaci s časnou klasifikací rizikových skupin a klinickými studiemi je nyní míra vyléčení dětské akutní lymfoblastické leukémie (ALL) vyšší než 80 %.

Methotrexát (MTX) je jedním z nejdůležitějších léků v léčbě ALL a je klíčovou složkou ve všech fázích léčby. Infuze s vysokou dávkou methotrexátu (HDMTX) se používají v mnoha léčebných protokolech pro ALL, ale optimální dávka a doba infuze zůstávají nedefinované. Systémová clearance MTX vykazuje velkou inter- a intraindividuální variabilitu, což způsobuje několik klinických problémů. Rychlá clearance MTX byla spojena se zvýšeným rizikem relapsu, zatímco pacienti s pomalou clearance MTX mají více vedlejších účinků. V situacích s extrémně nízkou clearance MTX je nutné podávat velmi vysoké dávky leukovorinu, aby se minimalizovala toxicita; bohužel léčba tímto antidotem může potenciálně zachránit některé z rakovinných buněk a tím zvýšit riziko relapsu.

Terapie vysokými dávkami MTX by se podstatně zlepšila, pokud by bylo možné předpovědět clearance MTX u každého pacienta a použít to k přizpůsobení individualizovaného dávkování léku. Avšak pouze asi 3,7, 0,2 a 2 % interindividuálních variací v clearance MTX je vysvětleno věkem, pohlavím a původem. Zdá se, že genetická variace vysvětluje asi 10 % tohoto rozdílu a SNP v genech kódujících transportní proteiny (např. Předpokládá se, že redukovaný folátový nosič a aniontový transportér 1B1, OATP1B1) mají obzvláště velký dopad. Vážným omezením však je, že SNP je obtížné použít při predikci farmakokinetiky MTX, když se ukázalo, že intraindividuální variace v clearance MTX je až šestinásobná. Aby bylo možné využít genetické variace v klinickém prostředí, je nutné snížit velkou intraindividuální clearance MTX.

Intraindividuální variace v clearance MTX souvisí s funkcí ledvin, ale velké množství dávky HDMTX vstupuje také do jater, kde je metabolizován na 7-hydroxy MTX a pravděpodobně také prochází enterohepatální cirkulací. Kromě toho je nevýznamné množství MTX degradováno na neaktivní metabolit 4-amino-4-deoxy-N-methylpterovou kyselinu (DAMPA). Aby bylo možné určit, zda je funkce ledvin nebo jater zodpovědná za velkou intraindividuální variabilitu clearance MTX, bylo studováno vylučování MTX a jaterního metabolitu 7-hydroxy MTX močí a bylo použito modelování k predikci individuálního časového rozpětí pro kompletní vylučování MTX a odhalení časných farmakogenetických/kinetických vzorců predikujících eliminaci MTX během kúry HDMTX u dětí s ALL.