Clearance renale ed epatica in seguito a metotrexato ad alte dosi nell'infanzia LLA

A causa dell'ottimizzazione del dosaggio e dell'intensità dei farmaci antitumorali convenzionali combinati con la classificazione precoce dei gruppi di rischio e gli studi clinici, i tassi di guarigione della leucemia linfoblastica acuta (LLA) infantile sono ora superiori all'80%.

Il metotrexato (MTX) è uno dei farmaci più importanti nel trattamento della ALL ed è un componente chiave in tutte le fasi del trattamento. Le infusioni con metotrexato ad alte dosi (HDMTX) sono utilizzate in molti protocolli di trattamento per ALL ma la dose ottimale e il tempo di infusione rimangono indefiniti. La clearance sistemica di MTX mostra una grande variabilità inter- e intra-individuale e questo causa diversi problemi clinici. Una rapida clearance del MTX è stata associata ad un aumentato rischio di recidiva, mentre i pazienti con una lenta clearance del MTX hanno più effetti collaterali. In situazioni con clearance MTX estremamente bassa è necessario somministrare dosi molto elevate di leucovorin per minimizzare la tossicità; sfortunatamente il trattamento con questo antidoto può potenzialmente salvare alcune delle cellule tumorali e quindi aumentare il rischio di ricaduta.

La terapia con MTX ad alte dosi migliorerebbe sostanzialmente se fosse possibile prevedere la clearance di MTX per ciascun paziente e utilizzarla per adattare un dosaggio individualizzato del farmaco. Tuttavia, solo circa il 3,7, lo 0,2 e il 2% della variazione interindividuale nella clearance del MTX è spiegata rispettivamente dall'età, dal sesso e dall'ascendenza. La variazione genetica sembra spiegare circa il 10% di questa differenza e gli SNP nei geni che codificano per le proteine ​​trasportatrici (ad es. si suggerisce che il trasportatore di folati ridotto e il trasportatore di anioni 1B1, OATP1B1) abbiano un impatto particolarmente ampio. Una grave limitazione, tuttavia, è che gli SNP sono difficili da utilizzare nella previsione della farmacocinetica del MTX quando è stato dimostrato che la variazione intra-individuale nella clearance del MTX è fino a sei volte. Per utilizzare la variazione genetica in un contesto clinico è necessario ridurre l'ampia clearance intra-individuale di MTX.

La variazione intra-individuale nella clearance del MTX è correlata alla funzione renale, ma una grande quantità di una dose di HDMTX entra anche nel fegato, dove viene metabolizzata a 7-idrossi MTX e probabilmente subisce anche la circolazione enteroepatica. Inoltre, una quantità insignificante di MTX viene degradata nel metabolita inattivo acido 4-amino-4-deossi-N-metilpteroico (DAMPA). Al fine di determinare se la funzione renale o epatica è responsabile della grande variazione intra-individuale nella clearance del MTX, sono stati studiati l'escrezione urinaria di MTX e del metabolita epatico 7-idrossi MTX e sono stati applicati modelli per prevedere l'intervallo di tempo individuale per completa l'escrezione di MTX e per rivelare modelli farmacogenetici/cinetici precoci predittivi dell'eliminazione di MTX durante i corsi di HDMTX nei bambini con ALL.