オキシトシン受容体調節の鎮痛効果

バックグラウンド

慢性疼痛は、依然としてほとんど解決されていない問題であり、苦痛、障害、および高い社会的コストを引き起こしています。 したがって、新規の薬理学的標的の探索が優先されます。 産後出血に関する最近の研究では、オキシトシン アゴニストであるカルベトシンの鎮痛作用の可能性が偶然発見されました。

オキシトシンは、視床下部で合成されるよく知られたノナペプチドであり、分娩中および射乳反射中に神経ホルモンとして作用します。 動物実験では、オキシトシン合成ニューロンの下行経路が脊髄のラミナ I-II に投射し、そこでグルタミン酸作動性および GABA 作動性介在ニューロンの亜集団を活性化することがわかっています。 GABA 作動性過分極に加えて、オキシトシンが A デルタおよび C 線維を選択的にブロックするモデルが公開されています。 オキシトシンの髄腔内投与は、強化された中枢性疼痛処理の重要なメカニズムであると考えられている後角の長期増強を防ぎます。

GABA 作動性およびグリシン作動性神経伝達に対する拮抗作用は、炎症性および神経因性疼痛の多くの症状を模倣します。 後角におけるシナプス抑制の喪失は、実験的疼痛の動物モデルで発生します。

脊髄後角における抑制性シナプス伝達は、主要な高速神経伝達物質として GABA とグリシンを使用します。 どちらも Cl- チャネルを開き、シナプス後過分極を誘発し、ニューロンの樹状突起での興奮電位の伝播を阻害します。 免疫蛍光研究は、後角における豊富なグリシン作動性神経支配を明らかにしました。 このモデルによると、浅脊髄後角の抑制性 GABA 作動性およびグリシン作動性介在ニューロンは、末梢から脳への痛みの伝達の制御における重要な要素です。 このモデルは、シナプス GABA 作動性およびグリシン作動性抑制が無傷のままである限り、痛みのない刺激は痛みを感じないと述べています。 ベンゾジアゼピンによる痛みの GABA 作動性調節に関する人間の研究が最近私たちのグループによって行われ、鎮痛作用が示唆されました。 しかし、これらの薬物は鎮静作用と依存症を引き起こすため、臨床的有用性が大きく制限されます。 オキシトシン受容体を介した薬理学的 GABA 調節は、オキシトシン アゴニストにはこれらの副作用がないため、魅力的な代替手段となる可能性があります。

定量的官能検査 (QST) は、健康なボランティアと患者の痛みを伴う刺激の中央処理を調査するために使用されます。 それらは、マルチモーダルおよびマルチ組織アプローチに基づいており、正常および病理学的条件下での人間の侵害受容システムに関する十分かつ差別化された情報を収集するために、さまざまな組織に適用されるさまざまな疼痛モダリティを組み合わせています。 QST は、カルベトシンの鎮痛効果を特徴付けるツールになります。

目的

マルチモーダル実験的疼痛試験によって評価されるように、カルベトシンが健康なボランティアに鎮痛をもたらすという仮説を検証します。

メソッド

掌側前腕の皮内カプサイシン注射は、実験的な痛みと痛覚過敏を作り出すために使用されます。 ピン刺しおよびブラシ異痛に対する痛覚過敏の領域を定量化し、カプサイシン注射の30分後に、圧力、熱、冷および電気的疼痛閾値、ならびに侵害受容性逃避反射閾値を評価する(ベースライン評価)。 カルベトシン 0.1 mg を静脈内注射し、上記の測定を 10、60、および 120 分後に繰り返します。 血液サンプルを採取して、10、60、および 120 分での血漿カルベトシン レベルと、オキシトシン受容体遺伝子の遺伝的変異体を調べます。