Effetto analgesico della modulazione del recettore dell'ossitocina

Sfondo

Il dolore cronico è ancora una questione in gran parte irrisolta, causa di sofferenza, disabilità e alti costi sociali. La ricerca di nuovi bersagli farmacologici è quindi una priorità. Un recente studio sull'emorragia postparto è giunto alla scoperta accidentale di una possibile azione analgesica degli agonisti dell'ossitocina carbetocina.

L'ossitocina è un noto nonapeptide sintetizzato nell'ipotalamo, che agisce come neuroormone durante il parto e il riflesso di eiezione del latte. Studi sugli animali hanno scoperto che le vie discendenti per i neuroni che sintetizzano l'ossitocina proiettano alla lamina I-II del midollo spinale, dove attivano una sottopopolazione di interneuroni glutamatergici e GABAergici. Oltre all'iperpolarizzazione GABAergica, sono stati pubblicati modelli di ossitocina che bloccano selettivamente le fibre A-delta e C. La somministrazione intratecale di ossitocina previene il potenziamento a lungo termine nel corno dorsale, che si ritiene sia un importante meccanismo di maggiore elaborazione del dolore centrale.

L'antagonismo alla neurotrasmissione GABAergica e glicinergica imita molti sintomi del dolore infiammatorio e neuropatico. Una perdita di inibizione sinaptica nel corno dorsale si verifica in modelli animali di dolore sperimentale.

La trasmissione sinaptica inibitoria nel corno dorsale del midollo spinale utilizza GABA e glicina come principali neurotrasmettitori veloci. Entrambi aprono i canali Cl-, che inducono l'iperpolarizzazione postsinaptica e compromettono la propagazione dei potenziali eccitatori sui dendriti dei neuroni. Studi di immunofluorescenza hanno rivelato abbondanti innervazioni glicinergiche nel corno dorsale. Secondo questo modello, gli interneuroni inibitori GABAergici e glicinergici nel corno dorsale spinale superficiale sono componenti chiave nel controllo della trasmissione del dolore dalla periferia al cervello. Il modello afferma che una stimolazione non dolorosa viene percepita come non dolorosa fintanto che l'inibizione sinaptica GABAergica e glicinergica rimane intatta. Uno studio sull'uomo sulla modulazione GABAergica del dolore da parte delle benzodiazepine è stato recentemente eseguito dal nostro gruppo ed è stato indicativo di un'azione analgesica. Tuttavia, questi farmaci provocano sedazione e dipendenza, che ne limitano fortemente l'utilità clinica. Una modulazione farmacologica del GABA tramite il recettore dell'ossitocina può essere un'alternativa interessante, poiché gli agonisti dell'ossitocina sono privi di questi effetti collaterali.

I test sensoriali quantitativi (QST) vengono utilizzati per esplorare l'elaborazione centrale degli stimoli dolorosi in volontari sani e pazienti. Si basano su un approccio multimodale e multitessuto, combinando diverse modalità del dolore applicate a diversi tessuti al fine di raccogliere informazioni sufficienti e differenziate sul sistema nocicettivo umano in condizioni normali e patologiche. QST sarà il nostro strumento per caratterizzare l'efficacia analgesica della carbetocina.

Obbiettivo

Verificheremo l'ipotesi che la carbetocina produca analgesia in volontari sani, valutata mediante test del dolore sperimentale multimodale.

Metodi

L'iniezione intradermica di capsaicina nell'avambraccio volare viene utilizzata per creare dolore sperimentale e iperalgesia. L'area di iperalgesia per l'allodinia da puntura di spillo e pennello viene quantificata e le soglie del dolore di pressione, calore, freddo ed elettrico, nonché le soglie del riflesso di astinenza nocicettiva vengono valutate 30 minuti dopo l'iniezione di capsaicina (valutazioni di base). La carbetocina 0,1 mg viene iniettata per via endovenosa e le suddette misurazioni ripetute dopo 10, 60 e 120 minuti. Vengono prelevati campioni di sangue per indagare i livelli plasmatici di carbetocina a 10, 60 e 120 minuti e le varianti genetiche del gene del recettore dell'ossitocina.