Działanie przeciwbólowe modulacji receptora oksytocyny

Tło

Przewlekły ból jest nadal w dużej mierze nierozwiązanym problemem, powodującym cierpienie, niepełnosprawność i wysokie koszty społeczne. Poszukiwanie nowych celów farmakologicznych jest zatem priorytetem. Niedawne badania dotyczące krwawień poporodowych doprowadziły do ​​przypadkowego odkrycia możliwego działania przeciwbólowego agonistów oksytocyny, karbetocyny.

Oksytocyna jest dobrze znanym nonapeptydem syntetyzowanym w podwzgórzu, pełniącym rolę neurohormonu podczas porodu i odruchu wyrzutu mleka. Badania na zwierzętach wykazały, że zstępujące szlaki neuronów syntetyzujących oksytocynę wystają do blaszki I-II rdzenia kręgowego, gdzie aktywują subpopulację interneuronów glutaminergicznych i GABAergicznych. Oprócz hiperpolaryzacji GABAergicznej opublikowano modele selektywnego blokowania włókien A-delta i C przez oksytocynę. Dokanałowe podawanie oksytocyny zapobiega długotrwałemu wzmocnieniu rogu grzbietowego, co uważa się za ważny mechanizm zwiększonego przetwarzania bólu ośrodkowego.

Antagonizm wobec neuroprzekaźnictwa GABAergicznego i glicynergicznego naśladuje wiele objawów bólu zapalnego i neuropatycznego. Utrata hamowania synaptycznego w rogu grzbietowym występuje w zwierzęcych modelach doświadczalnego bólu.

Hamująca transmisja synaptyczna w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego wykorzystuje GABA i glicynę jako główne szybkie neuroprzekaźniki. Oba otwierają kanały Cl-, co indukuje hiperpolaryzację postsynaptyczną i upośledza propagację potencjałów pobudzających na dendrytach neuronów. Badania immunofluorescencyjne ujawniły obfite unerwienie glicynergiczne w rogu grzbietowym. Zgodnie z tym modelem, hamujące interneurony GABAergiczne i glicynergiczne w powierzchownym rogu grzbietowym rdzenia kręgowego są kluczowymi składnikami kontroli przenoszenia bólu z obwodu do mózgu. Model stwierdza, że ​​bezbolesna stymulacja jest odczuwana jako bezbolesna, o ile synaptyczne hamowanie GABAergiczne i glicynergiczne pozostaje nienaruszone. Nasza grupa niedawno przeprowadziła badanie na ludziach dotyczące GABAergicznej modulacji bólu przez benzodiazepiny i sugerowało działanie przeciwbólowe. Leki te powodują jednak działanie uspokajające i uzależniające, co znacznie ogranicza ich przydatność kliniczną. Farmakologiczna modulacja GABA poprzez receptor oksytocyny może być atrakcyjną alternatywą, ponieważ agoniści oksytocyny są pozbawieni tych skutków ubocznych.

Ilościowe testy sensoryczne (QST) służą do badania centralnego przetwarzania bodźców bólowych u zdrowych ochotników i pacjentów. Opierają się one na podejściu multimodalnym i wielotkankowym, łącząc różne modalności bólowe stosowane w różnych tkankach w celu zebrania wystarczających i zróżnicowanych informacji na temat ludzkiego układu nocyceptywnego w warunkach normalnych i patologicznych. QST będzie naszym narzędziem do scharakteryzowania skuteczności przeciwbólowej karbetocyny.

Cel

Przetestujemy hipotezę, że karbetocyna powoduje działanie przeciwbólowe u zdrowych ochotników, co oceniono za pomocą multimodalnego eksperymentalnego testu bólu.

Metody

Śródskórne wstrzyknięcie kapsaicyny w przedramię dłoniowe jest stosowane do wywołania eksperymentalnego bólu i przeczulicy bólowej. Określa się ilościowo obszar przeczulicy bólowej po nakłuciu i allodynii szczotkowej, a progi bólu związanego z naciskiem, ciepłem, zimnem i elektrycznością, jak również progi nocyceptywnego odruchu wycofania, ocenia się 30 minut po wstrzyknięciu kapsaicyny (oceny wyjściowe). Karbetocynę 0,1 mg wstrzykuje się dożylnie i powyższe pomiary powtarza się po 10, 60 i 120 minutach. Pobiera się próbki krwi w celu zbadania poziomu karbetocyny w osoczu po 10, 60 i 120 minutach oraz genetycznych wariantów genu receptora oksytocyny.