Oksitosiinireseptorin modulaation analgeettinen vaikutus

Tausta

Krooninen kipu on edelleen suurelta osin ratkaisematon ongelma, joka aiheuttaa kärsimystä, vammaisuutta ja korkeita sosiaalisia kustannuksia. Siksi uusien farmakologisten kohteiden etsiminen on ensisijaista. Äskettäisessä tutkimuksessa synnytyksen jälkeisestä verenvuodosta havaittiin vahingossa oksitosiiniagonistien karbetosiinin mahdollinen kipua lievittävä vaikutus.

Oksitosiini on hyvin tunnettu hypotalamuksessa syntetisoitunut nonapeptidi, joka toimii hermohormonina synnytyksen ja maidonpoistorefleksin aikana. Eläintutkimuksissa on havaittu, että oksitosiinia syntetisoivien neuronien laskevat reitit ulottuvat selkäytimen laminaan I-II, jossa ne aktivoivat glutamatergisten ja GABAergisten interneuronien alapopulaatiota. GABAergisen hyperpolarisaation lisäksi on julkaistu malleja oksitosiinista, joka salpaa selektiivisesti A-delta- ja C-kuituja. Oksitosiinin intratekaalinen antaminen estää pitkäaikaisen tehostumisen selkäsarvessa, jonka uskotaan olevan tärkeä mekanismi tehostetun keskuskivun käsittelyssä.

Antagonismi GABAergiselle ja glysinergiselle neurotransmissiolle jäljittelee monia tulehduksellisen ja neuropaattisen kivun oireita. Selän sarven synaptisen inhibition menetys tapahtuu kokeellisen kivun eläinmalleissa.

Inhiboiva synaptinen transmissio selkäytimen dorsaalisessa sarvessa käyttää GABA:ta ja glysiiniä tärkeimpinä nopeina välittäjäaineinaan. Molemmat avaavat Cl- -kanavia, jotka indusoivat postsynaptista hyperpolarisaatiota ja heikentävät hermosolujen dendriiteissä olevien eksitatoristen potentiaalien leviämistä. Immunofluoresenssitutkimukset ovat paljastaneet runsaasti glysinergisiä hermotuksia selkäsarvessa. Tämän mallin mukaan pinnallisen selkärangan selkäsarven estävät GABAergiset ja glysinergiset interneuronit ovat avainkomponentteja kivun periferialta aivoihin siirtymisen hallinnassa. Mallissa todetaan, että kivuton stimulaatio tuntuu kivuttomalta niin kauan kuin synaptinen GABAerginen ja glysinerginen esto pysyy ehjänä. Ryhmämme on äskettäin tehnyt ihmistutkimuksen kivun GABAergisesta moduloinnista bentsodiatsepiineilla, ja se viittasi kipua lievittävään toimintaan. Nämä lääkkeet aiheuttavat kuitenkin sedaatiota ja riippuvuutta, mikä rajoittaa voimakkaasti niiden kliinistä käyttökelpoisuutta. Farmakologinen GABA-modulaatio oksitosiinireseptorin kautta voi olla houkutteleva vaihtoehto, koska oksitosiiniagonisteilla ei ole näitä sivuvaikutuksia.

Kvantitatiivisia aistinvaraisia ​​testejä (QST) käytetään tutkimaan tuskallisten ärsykkeiden keskuskäsittelyä terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla. Ne perustuvat multimodaaliseen ja multi-kudos-lähestymistapaan, jossa yhdistetään eri kudoksiin sovellettavia erilaisia ​​kipumenetelmiä, jotta saadaan riittävästi ja erilaista tietoa ihmisen nosiseptiivisestä järjestelmästä normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa. QST on työkalumme karbetosiinin analgeettisen tehon karakterisoimiseksi.

Tavoite

Testaamme hypoteesia, että karbetosiini tuottaa kivunlievitystä terveillä vapaaehtoisilla, arvioituna multimodaalisella kokeellisella kiputestillä.

menetelmät

Ihonsisäistä kapsaisiiniinjektiota volaariseen kyynärvarteen käytetään kokeellisen kivun ja hyperalgesian luomiseen. Hyperalgesian alue neulanpistoon ja harjan allodyniaan määritetään ja paine-, lämpö-, kylmä- ja sähkökipukynnykset sekä nosiseptiiviset vetäytymisrefleksikynnykset arvioidaan 30 minuuttia kapsaisiiniinjektion jälkeen (perustason arvioinnit). Karbetosiinia 0,1 mg ruiskutetaan suonensisäisesti ja yllä olevat mittaukset toistetaan 10, 60 ja 120 minuutin kuluttua. Verinäytteitä otetaan plasman karbetosiinitasojen 10, 60 ja 120 minuutin kohdalla sekä oksitosiinireseptorigeenin geneettisten varianttien tutkimiseksi.