Анальгетический эффект модуляции окситоциновых рецепторов

Фон

Хроническая боль по-прежнему остается в значительной степени нерешенной проблемой, вызывающей страдания, инвалидность и высокие социальные издержки. Поэтому поиск новых фармакологических мишеней является приоритетом. Недавнее исследование послеродовых кровотечений случайно обнаружило возможное обезболивающее действие агонистов окситоцина карбетоцина.

Окситоцин — хорошо известный нонапептид, синтезируемый в гипоталамусе и действующий как нейрогормон во время родов и рефлекса выброса молока. Исследования на животных показали, что нисходящие пути нейронов, синтезирующих окситоцин, проецируются на пластинку I-II спинного мозга, где они активируют субпопуляцию глутаматергических и ГАМКергических интернейронов. В дополнение к ГАМКергической гиперполяризации были опубликованы модели избирательного блокирования окситоцином А-дельта- и С-волокон. Интратекальное введение окситоцина предотвращает долговременную потенциацию в задних рогах, что считается важным механизмом усиленной центральной обработки боли.

Антагонизм к ГАМКергической и глицинергической нейротрансмиссии имитирует многие симптомы воспалительной и невропатической боли. Потеря синаптического торможения в задних рогах происходит в животных моделях экспериментальной боли.

Ингибирующая синаптическая передача в задних рогах спинного мозга использует ГАМК и глицин в качестве основных быстрых нейротрансмиттеров. Оба они открывают Cl-каналы, вызывающие постсинаптическую гиперполяризацию и нарушающие распространение возбуждающих потенциалов по дендритам нейронов. Иммунофлуоресцентные исследования выявили обильную глицинергическую иннервацию в заднем роге. Согласно этой модели тормозные ГАМКергические и глицинергические интернейроны в поверхностных задних рогах спинного мозга являются ключевыми компонентами в контроле передачи боли с периферии в головной мозг. Модель утверждает, что безболезненная стимуляция ощущается как безболезненная до тех пор, пока синаптическое ГАМКергическое и глицинергическое ингибирование остается интактным. Наша группа недавно провела исследование ГАМКергической модуляции боли бензодиазепинами на людях, и оно показало наличие анальгетического действия. Однако эти препараты вызывают седативный эффект и привыкание, что сильно ограничивает их клиническую полезность. Фармакологическая модуляция ГАМК через рецептор окситоцина может быть привлекательной альтернативой, поскольку агонисты окситоцина лишены этих побочных эффектов.

Количественные сенсорные тесты (QST) используются для изучения центральной обработки болевых раздражителей у здоровых добровольцев и пациентов. Они основаны на мультимодальном и мультитканевом подходе, сочетающем различные болевые модальности, применяемые к разным тканям, для сбора достаточной и дифференцированной информации о ноцицептивной системе человека в норме и при патологии. QST будет нашим инструментом для характеристики обезболивающей эффективности карбетоцина.

Цель

Мы проверим гипотезу о том, что карбетоцин вызывает анальгезию у здоровых добровольцев, что оценивается мультимодальным экспериментальным тестированием боли.

Методы

Внутрикожная инъекция капсаицина в ладонной области предплечья используется для создания экспериментальной боли и гипералгезии. Количественно определяют площадь гипералгезии до аллодинии от укола булавкой и щеткой, а также оценивают болевые пороги давления, тепла, холода и электричества, а также пороги ноцицептивного рефлекса отдергивания через 30 минут после инъекции капсаицина (исходные оценки). Карбетоцин 0,1 мг вводят внутривенно и указанные выше измерения повторяют через 10, 60 и 120 минут. Образцы крови берутся для исследования уровней карбетоцина в плазме через 10, 60 и 120 минут и генетических вариантов гена рецептора окситоцина.