Effet analgésique de la modulation des récepteurs de l'ocytocine

Arrière-plan

La douleur chronique est encore un problème largement non résolu, causant de la souffrance, des incapacités et des coûts sociaux élevés. La recherche de nouvelles cibles pharmacologiques est donc une priorité. Une étude récente sur les saignements post-partum est venue à la découverte accidentelle d'une possible action analgésique de la carbétocine, un agoniste de l'ocytocine.

L'ocytocine est un nonapeptide bien connu synthétisé dans l'hypothalamus, agissant comme neurohormone pendant la parturition et le réflexe d'éjection du lait. Des études animales ont montré que les voies descendantes des neurones synthétisant l'ocytocine se projettent vers la lamina I-II de la moelle épinière, où elles activent une sous-population d'interneurones glutamatergiques et GABAergiques. En plus de l'hyperpolarisation GABAergique, des modèles d'ocytocine bloquant sélectivement les fibres A-delta et C ont été publiés. L'administration intrathécale d'ocytocine empêche la potentialisation à long terme dans la corne dorsale, qui est considérée comme un mécanisme important de traitement central amélioré de la douleur.

L'antagonisme à la neurotransmission GABAergique et glycinergique imite de nombreux symptômes de douleur inflammatoire et neuropathique. Une perte d'inhibition synaptique dans la corne dorsale se produit dans des modèles animaux de douleur expérimentale.

La transmission synaptique inhibitrice dans la corne dorsale de la moelle épinière utilise le GABA et la glycine comme principaux neurotransmetteurs rapides. Tous deux ouvrent les canaux Cl-, qui induisent une hyperpolarisation post-synaptique et entravent la propagation des potentiels excitateurs sur les dendrites des neurones. Des études d'immunofluorescence ont révélé d'abondantes innervations glycinergiques dans la corne dorsale. Selon ce modèle, les interneurones GABAergiques et glycinergiques inhibiteurs dans la corne dorsale spinale superficielle sont des éléments clés dans le contrôle de la transmission de la douleur de la périphérie au cerveau. Le modèle stipule qu'une stimulation non douloureuse est ressentie comme non douloureuse tant que l'inhibition synaptique GABAergique et glycinergique reste intacte. Une étude humaine sur la modulation GABAergique de la douleur par les benzodiazépines a été récemment réalisée par notre groupe et a été évocatrice d'une action analgésique. Cependant, ces médicaments provoquent une sédation et une dépendance, ce qui limite fortement leur utilité clinique. Une modulation pharmacologique du GABA via le récepteur de l'ocytocine peut être une alternative intéressante, puisque les agonistes de l'ocytocine sont dépourvus de ces effets secondaires.

Les tests sensoriels quantitatifs (QST) sont utilisés pour explorer le traitement central des stimuli douloureux chez des volontaires sains et des patients. Ils reposent sur une approche multimodale et multi-tissulaire, combinant différentes modalités de la douleur appliquées à différents tissus afin de recueillir des informations suffisantes et différenciées sur le système nociceptif humain dans des conditions normales et pathologiques. QST sera notre outil pour caractériser l'efficacité analgésique de la carbétocine.

Objectif

Nous testerons l'hypothèse selon laquelle la carbétocine produit une analgésie chez des volontaires sains, telle qu'évaluée par des tests de douleur expérimentaux multimodaux.

Méthodes

L'injection intradermique de capsaïcine dans l'avant-bras palmaire est utilisée pour créer une douleur expérimentale et une hyperalgésie. La zone d'hyperalgésie à l'allodynie par piqûre et brossage est quantifiée et les seuils de pression, de chaleur, de froid et de douleur électrique ainsi que les seuils de réflexe de sevrage nociceptif sont évalués 30 minutes après l'injection de capsaïcine (évaluations de base). La carbétocine 0,1 mg est injectée par voie intraveineuse et les mesures ci-dessus répétées après 10, 60 et 120 minutes. Des échantillons de sang sont prélevés afin d'étudier les taux plasmatiques de carbétocine à 10, 60 et 120 minutes et les variantes génétiques du gène du récepteur de l'ocytocine.