Analgetische Wirkung der Oxytocinrezeptormodulation

Hintergrund

Chronische Schmerzen sind noch immer ein weitgehend ungelöstes Problem, das Leiden, Behinderungen und hohe soziale Kosten verursacht. Die Suche nach neuen pharmakologischen Targets hat daher Priorität. Eine aktuelle Studie zu postpartalen Blutungen kam zu dem zufälligen Befund einer möglichen analgetischen Wirkung des Oxytocin-Agonisten Carbetocin.

Oxytocin ist ein bekanntes Nonapeptid, das im Hypothalamus synthetisiert wird und als Neurohormon während der Geburt und des Milchspendereflexes wirkt. Tierversuche haben gezeigt, dass absteigende Bahnen für Oxytocin-synthetisierende Neuronen zur Lamina I-II des Rückenmarks projizieren, wo sie eine Subpopulation von glutamatergen und GABAergen Interneuronen aktivieren. Zusätzlich zur GABAergen Hyperpolarisation wurden Modelle von Oxytocin veröffentlicht, die selektiv A-delta- und C-Fasern blockieren. Die intrathekale Gabe von Oxytocin verhindert eine langfristige Potenzierung im Hinterhorn, von der angenommen wird, dass sie ein wichtiger Mechanismus der verstärkten zentralen Schmerzverarbeitung ist.

Der Antagonismus zur GABAergen und glycinergen Neurotransmission ahmt viele Symptome von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen nach. Ein Verlust der synaptischen Hemmung im Hinterhorn tritt in Tiermodellen experimenteller Schmerzen auf.

Die inhibitorische synaptische Übertragung im Hinterhorn des Rückenmarks verwendet GABA und Glycin als ihre hauptsächlichen schnellen Neurotransmitter. Beide öffnen die Cl- -Kanäle, was eine postsynaptische Hyperpolarisation induziert und die Ausbreitung von Erregungspotentialen auf Dendriten von Neuronen beeinträchtigt. Immunfluoreszenzstudien haben reichlich glycinerge Innervationen im Hinterhorn gezeigt. Nach diesem Modell sind inhibitorische GABAerge und glycinerge Interneurone im oberflächlichen Hinterhorn des Rückenmarks Schlüsselkomponenten bei der Kontrolle der Schmerzübertragung von der Peripherie zum Gehirn. Das Modell besagt, dass eine nicht schmerzhafte Stimulation als nicht schmerzhaft empfunden wird, solange die synaptische GABAerge und glycinerge Hemmung intakt bleibt. Eine Humanstudie zur GABAergen Schmerzmodulation durch Benzodiazepine wurde kürzlich von unserer Gruppe durchgeführt und deutete auf eine analgetische Wirkung hin. Diese Medikamente verursachen jedoch Sedierung und Abhängigkeit, was ihre klinische Nützlichkeit stark einschränkt. Eine pharmakologische GABA-Modulation über den Oxytocin-Rezeptor kann eine attraktive Alternative sein, da Oxytocin-Agonisten diese Nebenwirkungen nicht aufweisen.

Quantitative sensorische Tests (QST) werden verwendet, um die zentrale Verarbeitung von Schmerzreizen bei gesunden Probanden und Patienten zu untersuchen. Sie basieren auf einem multimodalen und Multi-Gewebe-Ansatz und kombinieren verschiedene Schmerzmodalitäten, die auf verschiedene Gewebe angewendet werden, um ausreichende und differenzierte Informationen über das menschliche nozizeptive System unter normalen und pathologischen Bedingungen zu sammeln. QST wird unser Werkzeug sein, um die analgetische Wirksamkeit von Carbetocin zu charakterisieren.

Zielsetzung

Wir werden die Hypothese testen, dass Carbetocin bei gesunden Freiwilligen Analgesie hervorruft, wie durch multimodale experimentelle Schmerztests festgestellt wurde.

Methoden

Die intradermale Injektion von Capsaicin in den volaren Unterarm wird verwendet, um experimentell Schmerzen und Hyperalgesie zu erzeugen. Der Bereich von Hyperalgesie bis Nadelstich- und Bürstenallodynie wird quantifiziert, und Druck-, Wärme-, Kälte- und elektrische Schmerzschwellen sowie nozizeptive Rückzugsreflexschwellen werden 30 Minuten nach der Capsaicin-Injektion (Basisbewertung) bewertet. Carbetocin 0,1 mg wird intravenös injiziert und die obigen Messungen nach 10, 60 und 120 Minuten wiederholt. Blutproben werden entnommen, um Plasma-Carbetocin-Spiegel nach 10, 60 und 120 Minuten und genetische Varianten des Oxytocin-Rezeptor-Gens zu untersuchen.