Analgetisch effect van oxytocinereceptormodulatie

Achtergrond

Chronische pijn is nog steeds een grotendeels onopgelost probleem dat leidt tot lijden, invaliditeit en hoge maatschappelijke kosten. Het zoeken naar nieuwe farmacologische targets is daarom een ​​prioriteit. Een recent onderzoek naar postpartale bloedingen kwam tot de toevallige vondst van een mogelijke analgetische werking van de oxytocine-agonisten carbetocine.

Oxytocine is een bekend nonapeptide dat wordt gesynthetiseerd in de hypothalamus en fungeert als neurohormoon tijdens de bevalling en de melkafgiftereflex. Dierstudies hebben aangetoond dat dalende paden voor oxytocine-synthetiserende neuronen projecteren naar de lamina I-II van het ruggenmerg, waar ze een subpopulatie van glutamaterge en GABAergische interneuronen activeren. Naast GABAergische hyperpolarisatie zijn er modellen gepubliceerd van oxytocine die selectief de A-delta- en C-vezels blokkeert. Intrathecale toediening van oxytocine voorkomt langdurige potentiëring in de dorsale hoorn, waarvan wordt aangenomen dat het een belangrijk mechanisme is van verbeterde centrale pijnverwerking.

Antagonisme tegen GABAergische en glycinerge neurotransmissie bootst veel symptomen van inflammatoire en neuropathische pijn na. Een verlies van synaptische remming in de dorsale hoorn treedt op in diermodellen van experimentele pijn.

Remmende synaptische transmissie in de dorsale hoorn van het ruggenmerg gebruikt GABA en glycine als hun belangrijkste snelle neurotransmitters. Beiden openen de Cl--kanalen, die postsynaptische hyperpolarisatie induceren en de voortplanting van prikkelende potentialen op dendrieten van neuronen belemmeren. Immunofluorescentiestudies hebben overvloedige glycinergische innervaties in de dorsale hoorn onthuld. Volgens dit model zijn remmende GABAergische en glycinerge interneuronen in de oppervlakkige spinale dorsale hoorn sleutelcomponenten bij de controle van pijnoverdracht van de periferie naar de hersenen. Het model stelt dat een niet-pijnlijke stimulatie als niet-pijnlijk wordt ervaren zolang de synaptische GABAergische en glycinerge remming intact blijft. Een humane studie naar GABAergische modulatie van pijn door benzodiazepinen is onlangs uitgevoerd door onze groep en was suggestief voor een analgetische werking. Deze medicijnen veroorzaken echter sedatie en verslaving, wat hun klinische bruikbaarheid sterk beperkt. Een farmacologische GABA-modulatie via de oxytocinereceptor kan een aantrekkelijk alternatief zijn, aangezien oxytocine-agonisten deze bijwerkingen niet hebben.

Kwantitatieve sensorische tests (QST) worden gebruikt om de centrale verwerking van pijnprikkels bij gezonde vrijwilligers en patiënten te onderzoeken. Ze zijn gebaseerd op een multimodale en multi-weefselbenadering, waarbij verschillende pijnmodaliteiten worden gecombineerd die op verschillende weefsels worden toegepast om voldoende en gedifferentieerde informatie te verzamelen over het menselijke nociceptieve systeem onder normale en pathologische omstandigheden. QST zal ons hulpmiddel zijn om de analgetische werkzaamheid van carbetocine te karakteriseren.

Objectief

We zullen de hypothese testen dat carbetocine analgesie veroorzaakt bij gezonde vrijwilligers, zoals vastgesteld door middel van multimodale experimentele pijntesten.

methoden

Intradermale capsaïcine-injectie in de handpalm onderarm wordt gebruikt om experimentele pijn en hyperalgesie te creëren. Het gebied van hyperalgesie tot speldenprik- en borstelallodynie wordt gekwantificeerd, en druk-, warmte-, koude- en elektrische pijndrempels evenals nociceptieve ontwenningsreflexdrempels worden 30 minuten na capsaïcine-injectie beoordeeld (uitgangswaarden). Carbetocine 0,1 mg wordt intraveneus geïnjecteerd en bovenstaande metingen worden na 10, 60 en 120 minuten herhaald. Er worden bloedmonsters genomen om plasmacarbetocinespiegels na 10, 60 en 120 minuten en genetische varianten van het oxytocinereceptorgen te onderzoeken.