Analgetisk effekt av oxytocinreceptormodulering

Bakgrund

Kronisk smärta är fortfarande en i stort sett olöst fråga som orsakar lidande, funktionshinder och höga sociala kostnader. Sökandet efter nya farmakologiska mål är därför en prioritet. En nyligen genomförd studie om postpartal blödning kom fram till en oavsiktlig upptäckt av en möjlig smärtstillande verkan av oxytocinagonisterna karbetocin.

Oxytocin är en välkänd nonapeptid som syntetiseras i hypotalamus och fungerar som neurohormon under förlossningen och mjölkutstötningsreflexen. Djurstudier har funnit att nedåtgående vägar för oxytocinsyntetiserande neuroner projicerar till lamina I-II i ryggmärgen, där de aktiverar en subpopulation av glutamaterga och GABAerga interneuroner. Förutom GABAergisk hyperpolarisering har modeller av oxytocin som selektivt blockerar A-delta och C-fibrer publicerats. Intratekal administrering av oxytocin förhindrar långvarig potentiering i det dorsala hornet, vilket anses vara en viktig mekanism för förbättrad central smärtbehandling.

Antagonism mot GABAergisk och glycinerg neurotransmission efterliknar många symptom på inflammatorisk och neuropatisk smärta. En förlust av synaptisk hämning i det dorsala hornet inträffar i djurmodeller av experimentell smärta.

Hämmande synaptisk överföring i ryggmärgens dorsal horn använder GABA och glycin som sina huvudsakliga snabba neurotransmittorer. Båda öppnar Cl- -kanalerna, vilket inducerar postsynaptisk hyperpolarisering och försämrar spridningen av excitatoriska potentialer på dendriter av neuroner. Immunfluorescensstudier har avslöjat rikliga glycinergiska innerveringar i det dorsala hornet. Enligt denna modell är hämmande GABAergiska och glycinerga interneuroner i det ytliga ryggradshornet nyckelkomponenter i kontrollen av smärtöverföring från periferin till hjärnan. Modellen säger att en icke-smärtsam stimulering upplevs som icke smärtsam så länge som den synaptiska GABAergiska och glycinergiska hämningen förblir intakt. En mänsklig studie på GABAergisk modulering av smärta med bensodiazepiner har nyligen utförts av vår grupp och antydde en analgetisk verkan. Dessa läkemedel orsakar dock sedering och beroende, vilket starkt begränsar deras kliniska användbarhet. En farmakologisk GABA-modulering via oxytocinreceptorn kan vara ett attraktivt alternativ, eftersom oxytocinagonister saknar dessa biverkningar.

Kvantitativa sensoriska tester (QST) används för att utforska den centrala bearbetningen av smärtsamma stimuli hos friska frivilliga och patienter. De är baserade på en multimodal och multivävnadsmetod, som kombinerar olika smärtmodaliteter som appliceras på olika vävnader för att samla in tillräcklig och differentierad information om det mänskliga nociceptiva systemet under normala och patologiska tillstånd. QST kommer att vara vårt verktyg för att karakterisera analgetisk effekt av karbetocin.

Mål

Vi kommer att testa hypotesen att karbetocin ger analgesi hos friska frivilliga, bedömd genom multimodala experimentella smärttester.

Metoder

Intradermal capsaicininjektion i volarunderarmen används för att skapa experimentell smärta och hyperalgesi. Området för hyperalgesi till nålstick och borstallodyni kvantifieras, och trösklar för tryck, värme, kyla och elektriska smärtor samt trösklar för nociceptiva abstinensreflexer bedöms 30 minuter efter capsaicininjektion (baslinjebedömningar). Carbetocin 0,1 mg injiceras intravenöst och ovanstående mätningar upprepas efter 10, 60 och 120 minuter. Blodprover tas för att undersöka plasmakarbetocinnivåer vid 10, 60 och 120 minuter och genetiska varianter av oxytocinreceptorgenen.