Efecto analgésico de la modulación del receptor de oxitocina

Fondo

El dolor crónico sigue siendo un problema en gran medida sin resolver, que causa sufrimiento, discapacidad y altos costos sociales. La búsqueda de nuevas dianas farmacológicas es, por tanto, una prioridad. Un estudio reciente sobre el sangrado posparto llegó al hallazgo accidental de una posible acción analgésica de los agonistas de la oxitocina carbetocina.

La oxitocina es un nonapéptido muy conocido que se sintetiza en el hipotálamo y actúa como neurohormona durante el parto y el reflejo de eyección de la leche. Los estudios en animales han encontrado que las vías descendentes para las neuronas sintetizadoras de oxitocina se proyectan a la lámina I-II de la médula espinal, donde activan una subpoblación de interneuronas glutamatérgicas y GABAérgicas. Además de la hiperpolarización GABAérgica, se han publicado modelos de oxitocina que bloquean selectivamente las fibras A-delta y C. La administración intratecal de oxitocina evita la potenciación a largo plazo en el asta dorsal, que se cree que es un mecanismo importante para mejorar el procesamiento central del dolor.

El antagonismo a la neurotransmisión GABAérgica y glicinérgica imita muchos síntomas de dolor inflamatorio y neuropático. Se produce una pérdida de la inhibición sináptica en el asta dorsal en modelos animales de dolor experimental.

La transmisión sináptica inhibitoria en el asta dorsal de la médula espinal utiliza GABA y glicina como sus principales neurotransmisores rápidos. Ambos abren los canales de Cl-, que inducen la hiperpolarización postsináptica y dificultan la propagación de los potenciales excitatorios en las dendritas de las neuronas. Los estudios de inmunofluorescencia han revelado abundantes inervaciones glicinérgicas en el asta dorsal. De acuerdo con este modelo, las interneuronas inhibidoras GABAérgicas y glicinérgicas en el asta dorsal superficial de la médula son componentes clave en el control de la transmisión del dolor desde la periferia al cerebro. El modelo establece que una estimulación no dolorosa se siente como no dolorosa siempre que la inhibición sináptica GABAérgica y glicinérgica permanezca intacta. Nuestro grupo ha realizado recientemente un estudio en humanos sobre la modulación GABAérgica del dolor por benzodiazepinas y sugería una acción analgésica. Sin embargo, estos fármacos provocan sedación y adicción, lo que limita mucho su utilidad clínica. Una modulación farmacológica de GABA a través del receptor de oxitocina puede ser una alternativa atractiva, ya que los agonistas de oxitocina carecen de estos efectos secundarios.

Las pruebas sensoriales cuantitativas (QST) se utilizan para explorar el procesamiento central de estímulos dolorosos en voluntarios y pacientes sanos. Se basan en un enfoque multimodal y multitejido, combinando diferentes modalidades de dolor aplicadas a diferentes tejidos para recopilar información suficiente y diferenciada sobre el sistema nociceptivo humano en condiciones normales y patológicas. QST será nuestra herramienta para caracterizar la eficacia analgésica de la carbetocina.

Objetivo

Probaremos la hipótesis de que la carbetocina produce analgesia en voluntarios sanos, evaluada mediante pruebas de dolor experimentales multimodales.

Métodos

La inyección intradérmica de capsaicina en el antebrazo volar se usa para crear dolor experimental e hiperalgesia. Se cuantifica el área de hiperalgesia a la alodinia por pinchazo y roce, y se evalúan los umbrales de presión, calor, frío y dolor eléctrico, así como los umbrales del reflejo nociceptivo de abstinencia, 30 minutos después de la inyección de capsaicina (evaluaciones iniciales). Se inyecta carbetocina 0,1 mg por vía intravenosa y se repiten las medidas anteriores después de 10, 60 y 120 minutos. Se toman muestras de sangre para investigar los niveles de carbetocina en plasma a los 10, 60 y 120 minutos y las variantes genéticas del gen del receptor de oxitocina.