Analgetisk effekt af oxytocinreceptormodulering

Baggrund

Kroniske smerter er stadig et stort set uløst problem, der forårsager lidelse, handicap og høje sociale omkostninger. Søgningen efter nye farmakologiske mål er derfor en prioritet. En nylig undersøgelse af postpartal blødning kom til det utilsigtede fund af en mulig smertestillende virkning af oxytocinagonisterne carbetocin.

Oxytocin er et velkendt nonapeptid, der syntetiseres i hypothalamus, og fungerer som neurohormon under fødslen og mælkeudstødningsrefleksen. Dyreforsøg har fundet ud af, at nedadgående veje for oxytocinsyntetiserende neuroner projicerer til lamina I-II i rygmarven, hvor de aktiverer en underpopulation af glutamaterge og GABAerge interneuroner. Ud over GABAergisk hyperpolarisering er modeller af oxytocin, der selektivt blokerer A-delta og C-fibre, blevet offentliggjort. Intratekal administration af oxytocin forhindrer langvarig potentiering i det dorsale horn, hvilket menes at være en vigtig mekanisme for forbedret central smertebehandling.

Antagonisme til GABAergisk og glycinerg neurotransmission efterligner mange symptomer på inflammatorisk og neuropatisk smerte. Et tab af synaptisk hæmning i det dorsale horn forekommer i dyremodeller af eksperimentel smerte.

Inhiberende synaptisk transmission i rygmarvens dorsale horn bruger GABA og glycin som deres vigtigste hurtige neurotransmittere. Begge åbner Cl--kanalerne, hvilket inducerer postsynaptisk hyperpolarisering og hæmmer udbredelsen af ​​excitatoriske potentialer på dendritter af neuroner. Immunfluorescensundersøgelser har afsløret rigelige glycinerge innerveringer i det dorsale horn. Ifølge denne model er hæmmende GABAerge og glycinerge interneuroner i det overfladiske spinale dorsale horn nøglekomponenter i kontrollen af ​​smertetransmission fra periferien til hjernen. Modellen angiver, at en ikke-smertefuld stimulering føles som ikke-smertefuld, så længe den synaptiske GABAerge og glycinerge hæmning forbliver intakt. Et menneskeligt studie om GABAergisk modulering af smerte med benzodiazepiner er for nylig blevet udført af vores gruppe og tydede på en analgetisk virkning. Disse stoffer forårsager dog sedation og afhængighed, hvilket stærkt begrænser deres kliniske anvendelighed. En farmakologisk GABA-modulation via oxytocinreceptoren kan være et attraktivt alternativ, da oxytocinagonister er fri for disse bivirkninger.

Kvantitative sensoriske tests (QST) bruges til at udforske den centrale behandling af smertefulde stimuli hos raske frivillige og patienter. De er baseret på en multimodal og multivævstilgang, der kombinerer forskellige smertemodaliteter anvendt på forskellige væv for at indsamle tilstrækkelig og differentieret information om det humane nociceptive system under normale og patologiske forhold. QST vil være vores værktøj til at karakterisere den analgetiske virkning af carbetocin.

Objektiv

Vi vil teste hypotesen om, at carbetocin giver analgesi hos raske frivillige, vurderet ved multimodal eksperimentel smertetest.

Metoder

Intradermal capsaicin-injektion i den volære underarm bruges til at skabe eksperimentel smerte og hyperalgesi. Området for hyperalgesi til nålestik og børsteallodyni kvantificeres, og tryk-, varme-, kulde- og elektriske smertetærskler samt nociceptive abstinensrefleks-tærskler vurderes 30 minutter efter capsaicin-injektion (baseline-vurderinger). Carbetocin 0,1 mg injiceres intravenøst, og ovenstående målinger gentages efter 10, 60 og 120 minutter. Blodprøver tages for at undersøge plasmacarbetocinniveauer ved 10, 60 og 120 minutter og genetiske varianter af oxytocinreceptorgenet.