Analgetisk effekt av oksytocinreseptormodulering

Bakgrunn

Kroniske smerter er fortsatt et stort sett uløst problem, som forårsaker lidelse, funksjonshemming og høye sosiale kostnader. Søket etter nye farmakologiske mål er derfor en prioritet. En fersk studie på postpartal blødning kom til et tilfeldig funn av en mulig smertestillende virkning av oksytocin-agonistene karbetocin.

Oksytocin er et velkjent nonapeptid som syntetiseres i hypothalamus, og fungerer som nevrohormon under fødsel og melkeutstøtingsrefleksen. Dyrestudier har funnet at synkende veier for oksytocinsyntetiserende nevroner projiserer til lamina I-II i ryggmargen, hvor de aktiverer en underpopulasjon av glutamaterge og GABAerge interneuroner. I tillegg til GABAergisk hyperpolarisering er det publisert modeller av oksytocin som selektivt blokkerer A-delta og C-fibre. Intratekal administrering av oksytocin forhindrer langsiktig potensering i dorsalhornet, som antas å være en viktig mekanisme for forbedret sentral smertebehandling.

Antagonisme til GABAergisk og glysinergisk nevrotransmisjon etterligner mange symptomer på inflammatorisk og nevropatisk smerte. Et tap av synaptisk inhibering i dorsalhornet forekommer i dyremodeller av eksperimentell smerte.

Inhiberende synaptisk overføring i ryggmargen dorsal horn bruker GABA og glycin som deres viktigste raske nevrotransmittere. Begge åpner Cl--kanalene, som induserer postsynaptisk hyperpolarisering og svekker forplantningen av eksitatoriske potensialer på dendritter av nevroner. Immunfluorescensstudier har avslørt rikelig med glycinergiske innerveringer i dorsalhornet. I følge denne modellen er hemmende GABAerge og glycinerge interneuroner i det overfladiske spinal dorsal horn nøkkelkomponenter i kontrollen av smerteoverføring fra periferien til hjernen. Modellen sier at en ikke-smertefull stimulering føles som ikke smertefull så lenge den synaptiske GABAergiske og glycinergiske hemmingen forblir intakt. En menneskelig studie på GABAergisk modulering av smerte med benzodiazepiner har nylig blitt utført av vår gruppe og antydet en analgetisk virkning. Imidlertid forårsaker disse stoffene sedasjon og avhengighet, noe som sterkt begrenser deres kliniske nytte. En farmakologisk GABA-modulasjon via oksytocinreseptoren kan være et attraktivt alternativ, siden oksytocinagonister er blottet for disse bivirkningene.

Kvantitative sensoriske tester (QST) brukes til å utforske den sentrale behandlingen av smertefulle stimuli hos friske frivillige og pasienter. De er basert på en multimodal og multivevstilnærming, og kombinerer ulike smertemodaliteter brukt på forskjellige vev for å samle tilstrekkelig og differensiert informasjon om det menneskelige nociseptive systemet under normale og patologiske forhold. QST vil være vårt verktøy for å karakterisere analgetisk effekt av karbetocin.

Objektiv

Vi vil teste hypotesen om at karbetocin gir analgesi hos friske frivillige, vurdert ved multimodal eksperimentell smertetesting.

Metoder

Intradermal capsaicin-injeksjon i volar underarm brukes til å skape eksperimentell smerte og hyperalgesi. Området med hyperalgesi til nålestikk og børsteallodyni kvantifiseres, og trykk-, varme-, kulde- og elektriske smerteterskler samt nociseptive abstinensrefleks-terskler vurderes 30 minutter etter capsaicin-injeksjon (baseline-vurderinger). Carbetocin 0,1 mg injiseres intravenøst ​​og målingene ovenfor gjentas etter 10, 60 og 120 minutter. Blodprøver tas for å undersøke plasmakarbetocinnivåer ved 10, 60 og 120 minutter og genetiske varianter av oksytocinreseptorgenet.