Analgetický účinek modulace oxytocinového receptoru

Pozadí

Chronická bolest je stále do značné míry nevyřešeným problémem, který způsobuje utrpení, invaliditu a vysoké sociální náklady. Prioritou je proto hledání nových farmakologických cílů. Nedávná studie o poporodním krvácení dospěla k náhodnému zjištění možného analgetického účinku agonistů oxytocinu karbetocinu.

Oxytocin je dobře známý nonapeptid syntetizovaný v hypotalamu, který působí jako neurohormon během porodu a reflexu ejekce mléka. Studie na zvířatech zjistily, že sestupné dráhy neuronů syntetizujících oxytocin vyčnívají do lamina I-II míchy, kde aktivují subpopulaci glutamátergních a GABAergních interneuronů. Kromě GABAergní hyperpolarizace byly publikovány modely oxytocinu selektivně blokujícího A-delta a C-vlákna. Intratekální podávání oxytocinu zabraňuje dlouhodobé potenciaci v dorzálním rohu, což je považováno za důležitý mechanismus zesíleného centrálního zpracování bolesti.

Antagonismus GABAergní a glycinergní neurotransmise napodobuje mnoho symptomů zánětlivé a neuropatické bolesti. Na zvířecích modelech experimentální bolesti dochází ke ztrátě synaptické inhibice v dorzálním rohu.

Inhibiční synaptický přenos v dorzálním rohu míchy využívá GABA a glycin jako jejich hlavní rychlé neurotransmitery. Oba otevírají Cl-kanály, které indukují postsynaptickou hyperpolarizaci a narušují šíření excitačních potenciálů na dendritech neuronů. Imunofluorescenční studie odhalily hojné glycinergní inervace v dorzálním rohu. Podle tohoto modelu jsou inhibiční GABAergní a glycinergní interneurony v povrchovém dorzálním rohu páteře klíčovými složkami při kontrole přenosu bolesti z periferie do mozku. Model uvádí, že nebolestivá stimulace je pociťována jako nebolestivá, pokud synaptická GABAergní a glycinergní inhibice zůstává nedotčena. Naše skupina nedávno provedla studii na lidech o GABAergické modulaci bolesti benzodiazepiny a naznačovala analgetický účinek. Tyto léky však způsobují sedaci a závislost, což silně omezuje jejich klinickou použitelnost. Farmakologická modulace GABA prostřednictvím oxytocinového receptoru může být atraktivní alternativou, protože agonisté oxytocinu tyto vedlejší účinky nemají.

Kvantitativní senzorické testy (QST) se používají ke zkoumání centrálního zpracování bolestivých podnětů u zdravých dobrovolníků a pacientů. Jsou založeny na multimodálním a multitkáňovém přístupu, kombinující různé modality bolesti aplikované na různé tkáně za účelem získání dostatečných a diferencovaných informací o lidském nociceptivním systému za normálních a patologických podmínek. QST bude naším nástrojem k charakterizaci analgetické účinnosti karbetocinu.

Objektivní

Budeme testovat hypotézu, že karbetocin vyvolává analgezii u zdravých dobrovolníků, jak bylo hodnoceno multimodálním experimentálním testováním bolesti.

Metody

Intradermální injekce kapsaicinu do volárního předloktí se používá k vyvolání experimentální bolesti a hyperalgezie. Kvantifikuje se oblast hyperalgezie až po bodnutí špendlíkem a alodynie kartáčkem a 30 minut po injekci kapsaicinu (základní hodnocení) se hodnotí prahy tlaku, tepla, chladu a elektrické bolesti, jakož i prahy nociceptivního abstinenčního reflexu. Karbetocin 0,1 mg se aplikuje intravenózně a výše uvedená měření se opakují po 10, 60 a 120 minutách. Odebírají se vzorky krve, aby se zjistily hladiny karbetocinu v plazmě po 10, 60 a 120 minutách a genetické varianty genu pro receptor oxytocinu.