Efeito analgésico da modulação do receptor de ocitocina

Fundo

A dor crônica ainda é um problema amplamente não resolvido, causando sofrimento, incapacidade e altos custos sociais. A busca por novos alvos farmacológicos é, portanto, uma prioridade. Um estudo recente sobre sangramento pós-parto chegou ao achado acidental de uma possível ação analgésica dos agonistas da ocitocina carbetocina.

A ocitocina é um nonapeptídeo bem conhecido sintetizado no hipotálamo, atuando como neuro-hormônio durante o parto e o reflexo de ejeção do leite. Estudos em animais descobriram que as vias descendentes para os neurônios sintetizadores de oxitocina se projetam para a lâmina I-II da medula espinhal, onde ativam uma subpopulação de interneurônios glutamatérgicos e GABAérgicos. Além da hiperpolarização GABAérgica, foram publicados modelos de oxitocina bloqueando seletivamente as fibras A-delta e C. A administração intratecal de ocitocina previne a potencialização de longo prazo no corno dorsal, que se acredita ser um importante mecanismo de aumento do processamento central da dor.

O antagonismo à neurotransmissão GABAérgica e glicinérgica mimetiza muitos sintomas de dor inflamatória e neuropática. Uma perda de inibição sináptica no corno dorsal ocorre em modelos animais de dor experimental.

A transmissão sináptica inibitória no corno dorsal da medula espinhal usa GABA e glicina como seus principais neurotransmissores rápidos. Ambos abrem os canais de Cl-, que induzem a hiperpolarização pós-sináptica e prejudicam a propagação de potenciais excitatórios nos dendritos dos neurônios. Estudos de imunofluorescência revelaram abundantes inervações glicinérgicas no corno dorsal. De acordo com esse modelo, os interneurônios inibitórios GABAérgicos e glicinérgicos no corno dorsal da coluna vertebral superficial são componentes-chave no controle da transmissão da dor da periferia para o cérebro. O modelo afirma que uma estimulação não dolorosa é sentida como não dolorosa desde que a inibição sináptica GABAérgica e glicinérgica permaneça intacta. Um estudo humano sobre a modulação GABAérgica da dor por benzodiazepínicos foi recentemente realizado por nosso grupo e foi sugestivo para uma ação analgésica. No entanto, essas drogas causam sedação e dependência, o que limita fortemente sua utilidade clínica. Uma modulação farmacológica do GABA via receptor de ocitocina pode ser uma alternativa atraente, uma vez que os agonistas da ocitocina são desprovidos desses efeitos colaterais.

Testes sensoriais quantitativos (QST) são usados ​​para explorar o processamento central de estímulos dolorosos em voluntários e pacientes saudáveis. Eles são baseados em uma abordagem multimodal e multitecido, combinando diferentes modalidades de dor aplicadas a diferentes tecidos, a fim de reunir informações suficientes e diferenciadas sobre o sistema nociceptivo humano em condições normais e patológicas. O QST será nossa ferramenta para caracterizar a eficácia analgésica da carbetocina.

Objetivo

Testaremos a hipótese de que a carbetocina produz analgesia em voluntários saudáveis, avaliada por testes experimentais multimodais de dor.

Métodos

A injeção intradérmica de capsaicina no antebraço volar é usada para criar dor experimental e hiperalgesia. A área de hiperalgesia para alfinetada e alodinia com escova é quantificada e os limiares de pressão, calor, frio e dor elétrica, bem como os limiares do reflexo de retirada nociceptiva são avaliados 30 minutos após a injeção de capsaicina (avaliações de linha de base). Carbetocina 0,1 mg é injetada por via intravenosa e as medições acima repetidas após 10, 60 e 120 minutos. Amostras de sangue são coletadas para investigar os níveis plasmáticos de carbetocina em 10, 60 e 120 minutos e variantes genéticas do gene do receptor de oxitocina.