軽度から中等度の推定アルツハイマー病患者における併用レジメンの有効性 (AD-Combi)
Competence Network - Dementia (BMBF) "Pharmacological and Psychosocial Treatment" (モジュール E.2) パート II: 軽度から中等度の推定アルツハイマー病患者における併用レジメンの有効性
調査の概要
詳細な説明
1. アルツハイマー病患者におけるガランタミンとメマンチンの両方の確立された有効性、2. コリンエステラーゼ阻害剤およびニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) のアロステリックモジュレーターであるガランタミンの二重の作用機序に基づいて、神経伝達の増強につながる可能性のある効果他のニューロン集団、すなわちグルタミン酸作動性および GABA 作動性、3. メマンチンの神経保護特性。これはいくつかの実験系で実証されているが、臨床環境ではまだ実証されていない。神経伝達物質調節のレベルに追加の効果を発揮し、AD患者の記憶/認知の問題を軽減します. 併用療法の効果は、ガランタミンの効果単独と比較されます。
二次的な仮説として、ガランタミンとメマンチンの併用治療は、おそらくADの可能性がある疾患の進行を遅らせ、および/または認知症の進行を遅らせることができると提案されています。 長期臨床試験で評価されたコリンエステラーゼ阻害剤単独（リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン）よりも、併用療法（ガランタミン、メマンチン）の方が効果がより明確になると考えるのが妥当です。 潜在的な疾患修飾効果を確証し、それを純粋な症候性効果からより確実に分離するために、疾患の進行は臨床的手段 (CDR 評価) だけでなく、体積 MRI 技術を使用して追跡されます。 フォックス等。は、時間の経過に伴う全体的な脳容積の変化を追跡するための高感度な方法を開発しました。 「通常の」加齢では、脳容積の約 0.2%/年 (SD 0.3%) の変化が報告されていますが、AD では、2.8%/年 (SD 1%) の変化が測定されています。 アルツハイマー病を発症する「危険にさらされている」人々は、年間約 1.5% の変化を示します。 最近、海馬萎縮の割合が、老化 (「変換」) および AD の臨床状態の変化と相関することが確立されました。 全体として、脳の萎縮または MRI で描写された海馬の体積と記憶力の低下は明確に関連しているようです。 このプロジェクトでは、アルツハイマー病の治療効果を評価する際の海馬容積の調査の有効性を前向きに調査します。 MR 陽子分光法は、ミオイノシトール、コリン、およびクレアチンの役割があまり明確ではないのに対し、AD ではニューロン マーカーのナセチラスパルタット (NAA) が減少するという一貫した証拠を提供します。 NAA は、グリア細胞ではなく、白質のニューロンと白質の軸索突起にのみ存在すると考えられています。 NAAシグナルの喪失は、灰白質で観察される場合はニューロンの喪失を示唆し、白質で観察される場合は軸索構造の喪失または損傷を示唆します。 AD患者の組織サンプルにおけるNAAの減少と、老人斑および神経原線維変化の数との相関関係が報告されました。 最近の結果は、AD 患者の認知症の重症度が、頭頂葉皮質と側頭葉でのみ NAA/Cr の減少と正の相関があることを示しています。 これらのデータは、シナプス損失の量がADにおける認知症の主要な指標であるという観察と一致しています。 AD患者の認知機能低下は、側頭頭頂連合皮質における神経細胞の喪失または機能不全と優先的に関連している可能性があります。 このプロジェクトでは、アルツハイマー病の治療効果を評価する際の分光学的異常の有効性を前向きに調査します。
この試験の主な目的は、ガランタミンとメマンチンの組み合わせが、1 年間の二重盲検治療後に、AD 被験者のガランタミン単独療法よりも記憶/認知能力を大幅に改善するという仮説を確立することです。
ADAS-cog/11 を使用して、記憶/認知能力を評価します。 この仮説の確認のための統計的評価は、ベースラインから治療期間の終わりまでの ADAS-cog/11 の変化に基づいて行われます。
ADAS-cog と並行して探索的に評価される追加のエンドポイント変数は次のとおりです。
- ADCS-ADL/ADスケールを使用して評価された機能の維持。
- CDR評価手段を使用して評価された認知症のグローバル評価。
- -NPI評価機器を使用して評価された神経精神症状。
- RUD評価手段を使用して評価されたリソース使用率。
- 負担インタビュー（BI）を使用して評価された介護者の負担。
- 有害事象報告、検査パラメータ、バイタルサイン、身体検査および心電図による安全性
二次仮説は、ガランタミンとメマンチンの併用療法は、1 年間の観察期間にわたるこの集団の認知症の臨床的進行の遅延において、ガランタミン単独よりも効果的であると述べています。 認知症の世界的な重症度は、CDR スケールで評価されます。
この仮説の補足エンドポイント基準は次のとおりです。
- シリアル MRI で決定された脳 (海馬) 萎縮の発生率および MRS ベースのパラメーターの減少。
- 有害事象報告、検査パラメータ、バイタルサイン、身体検査および心電図による安全性。
サブグループのさらなる分析（例えば、生物学的変数によって決定される）または上記の測定値に関して診断モジュールによって調査される生物学的結果測定値が計画されています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -患者の書面によるインフォームドコンセントによって示されるように、参加する意欲。 参加患者の能力は、この試験に関与していない医師によって評価されなければなりません。
- 男性または閉経後の女性の外来患者。
- -無作為化時の年齢が50歳を超えている。
- -推定アルツハイマー病の診断（NINCDS-ADRDA基準による）。
- 臨床および精神測定評価カットオフスコア (無作為化時に有効): MMSE 範囲は 15 ～ 26 ポイント。
- -12か月以内（無作為化前）のMRI脳スキャンは、アルツハイマー病の診断と一致します。 （生後 12 か月以上の場合、または臨床的に必要な場合は、脳の MRI スキャンを繰り返す必要があります）。
- -神経心理学的検査を可能にするのに十分な視力と聴力を備えた歩行可能な患者。
- -書面によるインフォームドコンセントで示されるように、研究手順に従うことをいとわない、知識があり、協力的で、信頼できる介護者/情報提供者がいる患者。
除外基準:
AD以外の認知症：
血管性認知症
- HIS スコア (Rosen に従って修正) > 5 または
- VD accの証拠。 NINCDS-AIREN基準に。
- 抑うつ性仮性認知症と定義されています。大うつ病のDSM-IV基準に。
- その他の非AD認知症。
- 脳腫瘍、ハンチントン病、パーキンソン病、正常圧水頭症、硬膜下血腫、精神遅滞、脳手術の既往、または残存赤字を伴う深刻な頭部外傷など、AD以外の重大な神経疾患。
- 過去10年以内にADに関連しない精神病（2週間以上の入院または抗精神病治療を必要とする）の診断、または過去10年以内のアルコール依存症または薬物依存の診断。
- -てんかん発作の病歴または抗てんかん薬を受けている患者。
- 臨床的に認知症に関連すると考えられる臨床検査結果の異常：例えば、電解質変化、葉酸欠乏症、ビタミン B12 欠乏症、病理学的甲状腺機能（T3 および TSH レベル）、陽性梅毒血清学。
研究者の意見では、次のような急性または制御不良の病気に苦しんでいる患者:
- -現在制御されていない高血圧（収縮期> 180 mmHgまたは拡張期> 100 mmHg）。
- -過去6か月以内の心筋梗塞。
- 非代償性うっ血性心不全 (NYHA クラス III または IV) の患者
- -治験薬の吸収、代謝、または排泄を変化させる可能性のある重度の腎臓、肝臓、または胃腸の病気。
- 血清クレアチニン > 130 μmol/l または 1.5 mg/dl、トランスアミナーゼ (ALAT、ASAT) または GGT > 正常範囲の上限の 2 倍。
- -研究プロジェクトの二重盲検段階に入る際の制御されていない糖尿病（空腹時血糖値> 10.0mmol / lまたは繰り返しテストで180 mg / dl）またはインスリン治療を必要とする患者。
-次のような許容できない薬を服用している患者：
- あらゆる治験薬。
- 抗けいれん薬（含む。 バルビツレート）。
- 抗パーキンソン剤。
- ドーパミン作動薬。
- アマンタジン。
- 抗ムスカリン剤 (i. すなわち、抗コリン薬）。
- セレギリン、マオイ。
- -研究中のテストまたはその他の調査への協力を妨げる状態（例：視覚障害または聴覚障害、関連する混乱または興奮、筋骨格障害、磁気共鳴画像法の禁忌、すなわち、ペースメーカーの存在、高リスク領域への金属製インプラント、存在リスクの高い領域での金属材料の使用、閉所恐怖症の病歴。 股関節インプラントは禁忌ではありません）。
- -患者は、過去2か月間に治験に参加しました。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：ガランタミンとプラセボ
このグループの被験者は、8 mg/日のガランタミン CR を 4 週間、続いて 16 mg/日を 4 週間、9 週から 24 mg/日の試験終了まで投与されます。
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24 mg/日、12 週間にわたる用量漸増
プラセボは外観がメマンチンに似ています
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実験的：ガランタミンとメマンチン
上記のようにガランタミン滴定を実施する。
メマンチン滴定は、5 mg/日から 20 mg/日まで (10 mg b.i.d.) の段階で 4 週間にわたって行われます。
このグループの 50% は最初にガランタミンを受け取り、グループの 50% は最初にメマンチンを受け取り、併用療法の忍容性の差別的な質的評価を可能にします。
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24 mg/日、12 週間にわたる用量漸増
メマンチン 10 mg b.i.d. 16週間の用量滴定で
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ADAScog/11
時間枠：ベースラインから12か月の治療への変更
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アルツハイマー病評価尺度 (ADAS-cog/11) ADAS は、認知サブスケールと行動サブスケールの 2 つの部分で構成されています。
行動サブスケールは、この試験では使用されません。
認知サブスケール ADAS-cog/11 は、単語想起および単語認識記憶テスト、物と指の名前付け、コマンド、構成的実践、観念的実践、オリエンテーション、テスト指示の記憶、音声言語能力、音声言語および単語の理解で構成されます。この試験では、発見の難しさが主要な変数となります。
この試験では、ADAS-cog/11 のドイツ語版が使用されます (Ihl & Weyer, 1993)。
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ベースラインから12か月の治療への変更
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ADCS-ADL
時間枠：ベースラインから12か月の治療への変更
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日常生活動作を実行する能力は、アルツハイマー病協同研究 ADL 目録の AD バージョンを使用して評価されます (Galasko et al., 1997, 2004)。
この手段は、23 の基本的および手段的 ADL に関する質問で構成されています。
各 ADL のスコアの範囲は、0 (活動の非実行または大規模な支援の必要性) から最高スコア (活動の独立した実行を表す) までです。
合計スコアの範囲は 0 (機能なし) から 78 (最大機能) までです。
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ベースラインから12か月の治療への変更
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臨床認知症評価
時間枠：ベースラインから12か月の治療への変更
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CDR スケールは、認知および機能低下の進行を追跡する臨床医評価の認知症病期分類システムです。
スコアは 0 ～ 5 のスケールで表され、0 = 認知症なし、0.5 = 疑わしい認知症、1 = 軽度の認知症、2 = 中等度の認知症、3 = 重度の認知症、4 = 重度の認知症、5 = 末期の認知症。
評価される認知能力と機能能力は、記憶力、見当識、判断力と問題解決力、地域社会の問題、家庭と趣味、身の回りの世話です。
メモリはスコアリングの主要な要因と見なされ、他のカテゴリは二次的なものと見なされます。
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ベースラインから12か月の治療への変更
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神経精神医学インベントリー NPI
時間枠：ベースラインから12か月の治療への変更
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Neuropsychiatric Inventory (Cummings et al., 1994) は、妄想、幻覚、不快感、不安、動揺/攻撃、多幸感、脱抑制、過敏性/不安定性、無関心など、認知症によくみられる 10 の領域の非認知症状を評価するために使用されます。 、異常な運動活動。
NPI は、スクリーニング戦略を使用して投与時間を最小限に抑えます。
インターレイターの信頼性と再テストの信頼性は許容範囲です。
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ベースラインから12か月の治療への変更
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認知症スケール (RUD) のリソース利用
時間枠：ベースラインから12か月の治療への変更
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各患者について、医療および社会サービスの利用は、認知症スケールのリソース利用を使用して決定されます (Wimo et al., 1998)。
この尺度は、主介護者（介護に費やされた時間、職業上の地位、医療および社会サービスの利用、薬の使用）および患者（生活環境、老人ホームおよび病院への入院、医療および社会サービスの利用）を評価するために使用されます。医療費の見積もり
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ベースラインから12か月の治療への変更
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負担インタビュー (BI)
時間枠：ベースラインから12か月の治療への変更
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Burden Interview (Zarit & Zarit, 1983, 1990) は、高齢者や障害者の家族介護者が経験するストレスを評価するために設計されました。 介護者自身が記入することも、インタビューの一部として記入することもできます。 介護者は、患者の障害が生活に与える影響について、一連の 22 項目に回答するよう求められます。 それぞれの項目について、介護者はどのくらいの頻度でそのように感じたかを示す必要があります。 負担インタビューは、個々の項目の回答を合計することによって採点されます。 合計スコアは 0 から 88 までの範囲です。 スコアが高いほど、介護者の苦痛が大きいことを示します。 |
ベースラインから12か月の治療への変更
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有害事象報告
時間枠：12ヶ月の治療
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12ヶ月の治療
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脳萎縮率
時間枠：ベースラインから 12 か月の治療への変更
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シリアルボリュームMRIは、脳全体の萎縮率の決定、海馬の萎縮率の測定、およびMR分光パラメータに使用されるデータセットを生成します
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ベースラインから 12 か月の治療への変更
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Isabella Heuser, Prof. Dr.、Free University of Berlin
- 主任研究者：Wolfgang Maier, Prof. Dr.、University of Bonn
- 主任研究者：Wolfgang Gaebel, Prof. Dr.、Heinrich-Heine University, Duesseldorf
- 主任研究者：Johannes Kornhuber, Prof. Dr.、University of Erlangen-Nürnberg
- 主任研究者：Konrad Maurer, Prof. Dr.、University of Frankfurt
- 主任研究者：C H Lücking, Prof. Dr.、University of Freiburg
- 主任研究者：Eckhart Rüther, Prof. Dr.、University of Göttingen
- 主任研究者：Mathias Berger, Prof. Dr.、University of Freiburg
- 主任研究者：Dieter Naber, Prof. Dr.、University of Hamburg-Eppendorf
- 主任研究者：Christoph Mundt, Prof. Dr.、Heidelberg University
- 主任研究者：Lutz Frölich, Prof. Dr.、Heidelberg University
- スタディディレクター：Lutz Frölich, Prof. Dr.、Central Institute of Mental Health
- 主任研究者：Fritz A Henn, Prof. Dr.、Central Institute of Mental Health
- 主任研究者：Matthias C Angermeyer, Prof. Dr.、LMU München
- 主任研究者：Hans Förstl, Prof. Dr.、Technical University of Munich
- 主任研究者：Peter Falkai, Prof. Dr.、Universitäts-Nervenklinik Homburg
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
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学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
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