La eficacia de un régimen combinado en pacientes con probable enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (AD-Combi)

Basado en 1. la eficacia establecida de galantamina y memantina en sujetos con enfermedad de Alzheimer, 2. el modo de acción dual de galantamina es un inhibidor de la colinesterasa y un modulador alostérico del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), un efecto que podría conducir a una neurotransmisión mejorada en otras poblaciones neuronales, es decir, glutamatérgicas y GABAérgicas, 3. las propiedades neuroprotectoras de la memantina, que se han demostrado en varios sistemas experimentales, pero aún no en un entorno clínico se formula la hipótesis principal de que el tratamiento con una combinación de galantamina más memantina, que puede ejercer efectos adicionales sobre el nivel de modulación de los neurotransmisores, reducirá los problemas de memoria/cognitivos en pacientes con EA. Los efectos de la terapia combinada se compararán con los efectos de la galantamina sola.

Como hipótesis secundaria, se propone que un tratamiento combinado con galantamina más memantina posiblemente podría retrasar la progresión de la enfermedad y/o retrasar la progresión de la demencia en la EA probable. Es razonable suponer que el efecto será más claro con una terapia combinada (galantamina, memantina) que con inhibidores de la colinesterasa solos que han sido evaluados en ensayos clínicos a largo plazo (rivastigmina, donepezilo, galantamina). Para corroborar un posible efecto modificador de la enfermedad y separarlo de manera más confiable de un efecto puramente sintomático, el progreso de la enfermedad no solo se rastreará mediante medidas clínicas (clasificación de CDR), sino también mediante el uso de técnicas de resonancia magnética volumétrica. Zorro et al. han desarrollado un método sensible para seguir los cambios en el volumen cerebral general a lo largo del tiempo. En el envejecimiento 'normal' se documenta un cambio en el volumen cerebral de aproximadamente 0,2%/año (DE 0,3%), mientras que en la EA se miden cambios de 2,8%/año (DE 1%). Las personas 'en riesgo' de desarrollar EA muestran cambios de alrededor del 1,5%/año. Recientemente se estableció que las tasas de atrofia del hipocampo se correlacionan con el cambio en el estado clínico en el envejecimiento ("conversión") y la EA. En general, la atrofia cerebral o los volúmenes del hipocampo delineados por resonancia magnética y la disminución de la memoria parecen estar claramente relacionados. El proyecto investigará prospectivamente la validez de las investigaciones del volumen del hipocampo para evaluar los efectos terapéuticos en la EA. La espectroscopia de protones por RM proporciona evidencia consistente de que el marcador neuronal Nacetylaspartat (NAA) se reduce en la EA, mientras que el papel del mioinositol, la colina y la creatina es menos claro. Se cree que NAA está presente exclusivamente en las neuronas de la materia gris y en sus procesos axonales en la materia blanca y no en las células gliales. La pérdida de señal de NAA sugiere pérdida neuronal cuando se observa en la sustancia gris y pérdida o daño de las estructuras axonales cuando se observa en la sustancia blanca. Se informó una correlación de la disminución de NAA en muestras de tejido de pacientes con AD con el número de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Resultados recientes indican que la gravedad de la demencia en pacientes con EA se correlaciona positivamente con la disminución de NAA/Cr solo en la corteza parietal y en el lóbulo temporal. Estos datos son consistentes con la observación de que la cantidad de pérdida sináptica es el indicador dominante de demencia en la EA. El deterioro cognitivo en pacientes con EA puede estar relacionado con una pérdida o disfunción neuronal preferentemente en la corteza de asociación temporoparietal. Este proyecto investigará prospectivamente la validez de las anomalías espectroscópicas en la evaluación de los efectos terapéuticos en la EA.

El objetivo principal de este ensayo es establecer la hipótesis de que una combinación de galantamina más memantina mejora la memoria/rendimiento cognitivo en mayor medida que la monoterapia con galantamina en sujetos con EA después de un año de tratamiento doble ciego.

La memoria/rendimiento cognitivo se evaluará con el ADAS-cog/11. La evaluación estadística confirmatoria de esta hipótesis se basará en el cambio de ADAS-cog/11 desde el inicio hasta el final del período de tratamiento.

Las variables de punto final adicionales que se evaluarán de manera exploratoria en paralelo al ADAS-cog son:

• Preservación de la funcionalidad evaluada utilizando la escala ADCS-ADL/AD.
• Calificación global de la demencia evaluada mediante el instrumento de calificación CDR.
• Síntomas neuropsiquiátricos evaluados mediante el instrumento de calificación NPI.
• Utilización de recursos evaluada utilizando el instrumento de calificación RUD.
• Carga del cuidador evaluada mediante la entrevista de carga (BI).
• Seguridad con informes de eventos adversos, parámetros de laboratorio, signos vitales, examen físico y ECG

La hipótesis secundaria establece que el tratamiento combinado con galantamina más memantina es más eficaz que la galantamina sola para retrasar la progresión clínica de la demencia en esta población durante un período de observación de un año. La gravedad global de la demencia se evaluará con la escala CDR.

Los criterios de valoración complementarios para esta hipótesis son:

• Reducción en la tasa de atrofia cerebral (hipocampal) determinada por MRI en serie y de parámetros basados ​​en MRS.
• Seguridad con informes de eventos adversos, parámetros de laboratorio, signos vitales, examen físico y ECG.

Se planean análisis adicionales de subgrupos (p. ej., determinados por variables biológicas) o medidas de resultados biológicos investigados por el módulo de diagnóstico con respecto a las medidas anteriores.