Skuteczność schematu skojarzonego u pacjentów z łagodną do umiarkowanej prawdopodobną chorobą Alzheimera (AD-Combi)

Na podstawie 1. ustalonej skuteczności zarówno galantaminy, jak i memantyny u osób z chorobą Alzheimera, 2. podwójnego mechanizmu działania galantaminy będącej inhibitorem cholinoesterazy i allosterycznym modulatorem nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR), efekt, który może prowadzić do nasilenia neuroprzekaźnictwa 3. w innych populacjach neuronów, tj. glutaminergicznych i GABAergicznych, neuroprotekcyjne właściwości memantyny, które wykazano w kilku systemach eksperymentalnych, ale jeszcze nie w warunkach klinicznych, sformułowano pierwotną hipotezę, że leczenie kombinacją galantaminy i memantyny, która może wywierać dodatkowy wpływ na poziom modulacji neuroprzekaźników, zmniejszy problemy pamięciowe/poznawcze u pacjentów z AD. Efekty terapii skojarzonej zostaną porównane z efektami samej galantaminy.

Jako hipotezę drugorzędną proponuje się, że skojarzone leczenie galantaminą i memantyną mogłoby spowalniać postęp choroby i/lub opóźniać postęp demencji w prawdopodobnej AD. Można przypuszczać, że efekt będzie wyraźniejszy przy terapii skojarzonej (galantamina, memantyna) niż przy samych inhibitorach cholinoesterazy, które zostały ocenione w długoterminowych badaniach klinicznych (rywastygmina, donepezil, galantamina). Aby potwierdzić potencjalny efekt modyfikujący przebieg choroby i bardziej wiarygodnie oddzielić go od efektu czysto objawowego, postęp choroby będzie śledzony nie tylko za pomocą pomiarów klinicznych (ocena CDR), ale także przy użyciu technik wolumetrycznego rezonansu magnetycznego. Lis i in. opracowali czułą metodę śledzenia zmian całkowitej objętości mózgu w czasie. W „normalnym” starzeniu udokumentowano około 0,2%/rok (SD 0,3%) zmiany objętości mózgu, podczas gdy w przypadku AD zmierzono zmiany o 2,8%/rok (SD 1%). Osoby „zagrożone” rozwojem AD wykazują zmiany o około 1,5% rocznie. Ostatnio ustalono, że częstość zaniku hipokampa koreluje ze zmianą stanu klinicznego w procesie starzenia („konwersja”) i AD. Ogólnie rzecz biorąc, atrofia mózgu lub MRI nakreślone objętości hipokampa i spadek pamięci wydają się być wyraźnie powiązane. Projekt będzie prospektywnie badać przydatność badań objętości hipokampa w ocenie efektów terapeutycznych w AD. Spektroskopia protonowa MR dostarcza spójnych dowodów na to, że marker neuronalny Nacetylaspartat (NAA) jest zmniejszony w AD, podczas gdy rola mio-inozytolu, choliny i kreatyny jest mniej jasna. Uważa się, że NAA występuje wyłącznie w neuronach w istocie szarej iw ich procesach aksonalnych w istocie białej, a nie w komórkach glejowych. Utrata sygnału NAA sugeruje utratę neuronów, gdy obserwuje się ją w istocie szarej, oraz utratę lub uszkodzenie struktur aksonalnych, gdy obserwuje się ją w istocie białej. Stwierdzono korelację spadku NAA w próbkach tkanek pacjentów z AD z liczbą blaszek starczych i splątków neurofibrylarnych. Ostatnie wyniki wskazują, że nasilenie otępienia u pacjentów z AD jest dodatnio skorelowane ze spadkiem NAA/Cr tylko w korze ciemieniowej iw płacie skroniowym. Dane te są zgodne z obserwacją, że wielkość utraty synaps jest dominującym wskaźnikiem demencji w AD. Spadek funkcji poznawczych u pacjentów z AD może być związany z utratą lub dysfunkcją neuronów, głównie w korze skroniowo-ciemieniowej. Projekt ten będzie prospektywnie badać ważność nieprawidłowości spektroskopowych w ocenie efektów terapeutycznych w AD.

Głównym celem tego badania jest ustalenie hipotezy, że połączenie galantaminy z memantyną poprawia pamięć/funkcje poznawcze w większym stopniu niż monoterapia galantaminą u pacjentów z AD po roku leczenia metodą podwójnie ślepej próby.

Pamięć/wydajności poznawcze zostaną ocenione za pomocą ADAS-cog/11. Potwierdzająca ocena statystyczna tej hipotezy będzie oparta na zmianie ADAS-cog/11 od wartości początkowej do końca okresu leczenia.

Dodatkowe zmienne punktu końcowego, które należy ocenić w sposób eksploracyjny równolegle do koła zębatego ADAS, to:

• Zachowanie funkcjonalności oceniane za pomocą skali ADCS-ADL/AD.
• Globalna ocena demencji oceniana za pomocą instrumentu oceny CDR.
• Objawy neuropsychiatryczne oceniane za pomocą narzędzia oceny NPI.
• Wykorzystanie zasobów oceniane za pomocą instrumentu ratingowego RUD.
• Obciążenie opiekuna oceniane za pomocą wywiadu dotyczącego obciążenia (BI).
• Bezpieczeństwo z raportami zdarzeń niepożądanych, parametrami laboratoryjnymi, parametrami życiowymi, badaniem fizykalnym i EKG

Hipoteza wtórna głosi, że terapia skojarzona z galantaminą i memantyną jest skuteczniejsza niż sama galantamina w opóźnianiu klinicznego postępu demencji w tej populacji w okresie obserwacji wynoszącym jeden rok. Ogólna ciężkość demencji zostanie oceniona za pomocą skali CDR.

Dodatkowe kryteria punktu końcowego dla tej hipotezy to:

• Zmniejszenie częstości atrofii mózgu (hipokampa) w seryjnym rezonansie magnetycznym i parametrów opartych na MRS.
• Bezpieczeństwo z raportami zdarzeń niepożądanych, parametrami laboratoryjnymi, parametrami życiowymi, badaniem fizykalnym i EKG.

Planowane są dalsze analizy podgrup (np. określonych przez zmienne biologiczne) lub miar wyników biologicznych badanych przez moduł diagnostyczny w odniesieniu do powyższych miar.