Effekten av en kombinationsbehandling hos patienter med lätt till måttlig sannolik Alzheimers sjukdom (AD-Combi)

Baserat på 1. den etablerade effekten av båda, galantamin och memantin hos patienter med Alzheimers sjukdom, 2. galantamins dubbla verkningsmekanism är en kolinesterashämmare och en allosterisk modulator av nikotinacetylkolinreceptorn (nAChR), en effekt som kan leda till förstärkt neurotransmission i andra neuronala populationer, dvs glutamaterga och GABAergiska, 3. memantins neuroprotektiva egenskaper, som har visats i flera experimentella system, men ännu inte i en klinisk miljö, formuleras den primära hypotesen att behandling med en kombination av galantamin plus memantin, som kan utöva ytterligare effekter på nivån av signalsubstansmodulering, kommer att minska minnet/kognitiva problem hos AD-patienter. Effekterna av kombinationsterapin kommer att jämföras med galantamineffekter enbart.

Som en sekundär hypotes föreslås att en kombinationsbehandling med galantamin plus memantin kan tänkas bromsa sjukdomsprogressionen och/eller fördröja progressionen av demens vid sannolikt AD. Det är rimligt att anta att effekten blir tydligare med en kombinationsbehandling (galantamin, memantin) än med enbart kolinesterashämmare som har utvärderats i kliniska långtidsstudier (rivastigmin, donepezil, galantamin). För att bekräfta en potentiell sjukdomsmodifierande effekt och för att på ett mer tillförlitligt sätt skilja den från en rent symtomatisk effekt, kommer sjukdomens framsteg inte bara att spåras genom kliniska mätningar (CDR-betyg), utan också genom att använda volymetriska MRI-tekniker. Fox et al. har utvecklat en känslig metod för att följa förändringar i den totala hjärnvolymen över tid. Vid "normalt" åldrande dokumenteras cirka 0,2 %/år (SD 0,3 %) förändring i hjärnvolym, medan vid AD uppmäts förändringar på 2,8 %/år (SD 1 %). Människor "i riskzonen" för att utveckla AD visar förändringar på cirka 1,5 %/år. Nyligen fastställdes det att frekvensen av hippocampusatrofi korrelerar med förändring i klinisk status vid åldrande ('konvertering') och AD. Sammantaget verkar hjärnatrofi eller MRT-avgränsade hippocampusvolymer och minnesnedgång vara tydligt kopplade. Projektet kommer att prospektivt undersöka giltigheten av undersökningar av hippocampus volym vid bedömning av terapeutiska effekter vid AD. MR-protonspektroskopi ger konsekventa bevis för att den neuronala markören Nacetylaspartat (NAA) reduceras vid AD, medan rollen för myo-inositol, kolin och kreatin är mindre tydlig. NAA tros vara närvarande uteslutande i neuroner i grå substans och i deras axonala processer i vit substans och inte i gliaceller. NAA-signalförlust tyder på neuronal förlust när den observeras i grå substans och förlust av eller skada på axonala strukturer när den observeras i vit substans. En korrelation av NAA-minskning i vävnadsprover från patienter med AD med antalet senila plack och neurofibrillära tovor rapporterades. Nyligen genomförda resultat indikerar att svårighetsgraden av demens hos patienter med AD är positivt korrelerad med minskningen av NAA/Cr endast i parietalbarken och i tinningloben. Dessa data överensstämmer med observationen att mängden synaptisk förlust är den dominerande indikatorn på demens vid AD. Den kognitiva nedgången hos patienter med AD kan vara kopplad till en neuronal förlust eller dysfunktion, företrädesvis i den temporoparietala associationsbarken. Detta projekt kommer att prospektivt undersöka giltigheten av spektroskopiska abnormiteter vid bedömning av terapeutiska effekter vid AD.

Det primära syftet med denna studie är att fastställa hypotesen att en kombination av galantamin plus memantin förbättrar minne/kognitiv prestation i större utsträckning än galantamin monoterapi hos patienter med AD efter ett års dubbelblind behandling.

Minne/kognitiv prestation kommer att bedömas med ADAS-cog/11. Den bekräftande statistiska bedömningen av denna hypotes kommer att baseras på förändringen av ADAS-cog/11 från baslinjen till slutet av behandlingsperioden.

Ytterligare endpointvariabler som ska bedömas på ett utforskande sätt parallellt med ADAS-kugghjulet är:

• Bevarande av funktionalitet som bedömts med hjälp av ADCS-ADL/AD-skalan.
• Global värdering av demens bedömd med CDR-klassificeringsinstrumentet.
• Neuropsykiatriska symtom utvärderade med NPI-klassificeringsinstrumentet.
• Resursutnyttjandet bedömt med RUD-värderingsinstrumentet.
• Vårdgivares börda bedömd med hjälp av bördintervjun (BI).
• Säkerhet med biverkningsrapporter, laboratorieparametrar, vitala tecken, fysisk undersökning och EKG

Den sekundära hypotesen säger att kombinationsbehandlingen med galantamin plus memantin är effektivare än galantamin enbart för att fördröja klinisk progression av demens hos denna population under en observationsperiod på ett år. Global svårighetsgrad av demens kommer att bedömas med CDR-skalan.

Kompletterande endpointkriterier för denna hypotes är:

• Minskning av frekvensen av seriell MRT-bestämd hjärnatrofi (hippocampus) och av MRS-baserade parametrar.
• Säkerhet med biverkningsrapporter, laboratorieparametrar, vitala tecken, fysisk undersökning och EKG.

Ytterligare analyser av undergrupper (t.ex. bestämt av biologiska variabler) eller biologiska utfallsmått som undersöks av den diagnostiska modulen med avseende på ovanstående åtgärder planeras.