Yhdistelmähoidon teho potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen todennäköinen Alzheimerin tauti (AD-Combi)

Perustuu 1. sekä galantamiinin että memantiinin vahvistettuun tehokkuuteen Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, 2. galantamiinin kaksoisvaikutustapaan, joka on koliiniesteraasi-inhibiittori ja nikotiiniasetyylikoliinireseptorin (nAChR) allosteerinen modulaattori, mikä saattaa johtaa hermovälityksen lisääntymiseen. muissa hermosolupopulaatioissa, eli glutamatergisissä ja GABAergisissa, 3. memantiinin hermostoa suojaavat ominaisuudet, jotka on osoitettu useissa kokeellisissa järjestelmissä, mutta ei vielä kliinisessä ympäristössä, perushypoteesi on muotoiltu, että hoito galantamiinin ja memantiinin yhdistelmällä, joka voi aiheuttaa lisävaikutuksia välittäjäainemodulaation tasoon, vähentää muisti-/kognitiivisia ongelmia AD-potilailla. Yhdistelmähoidon vaikutuksia verrataan pelkkään galantamiinin vaikutuksiin.

Toissijaisena hypoteesina ehdotetaan, että galantamiinin ja memantiinin yhdistelmähoito voisi hidastaa taudin etenemistä ja/tai viivyttää dementian etenemistä todennäköisessä AD:ssa. On perusteltua olettaa, että vaikutus on selkeämpi yhdistelmähoidolla (galantamiini, memantiini) kuin pelkillä koliiniesteraasiestäjillä, joita on arvioitu pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa (rivastigmiini, donepetsiili, galantamiini). Mahdollisen sairautta muokkaavan vaikutuksen vahvistamiseksi ja sen erottamiseksi luotettavammin puhtaasti oireenmukaisesta vaikutuksesta taudin etenemistä ei seurata vain kliinisillä mittareilla (CDR-luokitus), vaan myös käyttämällä volumetrisiä MRI-tekniikoita. Fox et ai. ovat kehittäneet herkän menetelmän seurata aivojen kokonaistilavuuden muutoksia ajan mittaan. "Normaalissa" ikääntymisessä aivojen tilavuuden muutos dokumentoidaan noin 0,2 %/vuosi (SD 0,3 %), kun taas AD:ssa mitataan 2,8 %/vuosi (SD 1 %) muutoksia. Ihmisillä, jotka ovat "riskissä" sairastua AD:hen, muutokset ovat noin 1,5 % vuodessa. Äskettäin todettiin, että hippokampuksen atrofian määrä korreloi kliinisen tilan muutoksen kanssa ikääntymisen ("konversion") ja AD:n kanssa. Kaiken kaikkiaan aivojen surkastuminen tai MRI:n rajattu hippokampuksen tilavuus ja muistin heikkeneminen näyttävät olevan selvästi yhteydessä toisiinsa. Hankkeessa tutkitaan prospektiivisesti hippokampuksen tilavuuden tutkimusten validiteettia terapeuttisten vaikutusten arvioinnissa AD:ssa. MR-protonispektroskopia tarjoaa johdonmukaisia ​​todisteita siitä, että hermosolujen merkkiaine nasetyyliaspartaatti (NAA) on vähentynyt AD:ssa, kun taas myo-inositolin, koliinin ja kreatiinin rooli on vähemmän selvä. NAA:n uskotaan olevan läsnä yksinomaan harmaassa aineen hermosoluissa ja niiden aksoniprosesseissa valkoisessa aineessa, ei gliasoluissa. NAA-signaalin menetys viittaa hermosolujen katoamiseen, kun se havaitaan harmaassa aineessa, ja aksonirakenteiden menetystä tai vauriota, kun se havaitaan valkoisessa aineessa. Raportoitiin NAA:n vähenemisen korrelaatio AD-potilaiden kudosnäytteissä seniilien plakkien ja neurofibrillaaristen vyyhtymien lukumäärän kanssa. Viimeaikaiset tulokset osoittavat, että dementian vakavuus AD-potilailla korreloi positiivisesti NAA/Cr:n vähenemisen kanssa vain parietaalikorteksissa ja ohimolohkossa. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ​​sen havainnon kanssa, että synaptisen menetyksen määrä on hallitseva dementian indikaattori AD:ssa. AD-potilaiden kognitiivinen heikkeneminen voi liittyä hermosolujen menetykseen tai toimintahäiriöön ensisijaisesti temporoparietaalisen assosiaatiokuoren alueella. Tämä projekti tutkii spektroskooppisten poikkeavuuksien pätevyyttä arvioitaessa AD:n terapeuttisia vaikutuksia.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on vahvistaa hypoteesi, että galantamiinin ja memantiinin yhdistelmä parantaa muistia/kognitiivista suorituskykyä enemmän kuin galantamiinimonoterapia AD-potilailla vuoden kaksoissokkohoidon jälkeen.

Muisti/kognitiivinen suorituskyky arvioidaan ADAS-cog/11:llä. Tämän hypoteesin vahvistava tilastollinen arvio perustuu ADAS-cog/11:n muutokseen lähtötasosta hoitojakson loppuun.

Muita päätepistemuuttujia, jotka on arvioitava tutkivalla tavalla samanaikaisesti ADAS-cog:n kanssa, ovat:

• Toimivuuden säilyminen ADCS-ADL/AD-asteikolla arvioituna.
• Dementian maailmanlaajuinen luokitus CDR-luokitusinstrumentilla arvioituna.
• Neuropsykiatriset oireet arvioituna NPI-luokitusinstrumentilla.
• Resurssien käyttö RUD-luokitusinstrumentilla arvioituna.
• Omaishoitajan taakka taakkahaastattelulla (BI) arvioituna.
• Turvallisuus haittavaikutusraporttien, laboratorioparametrien, elintoimintojen, fyysisen tutkimuksen ja EKG:n avulla

Toissijainen hypoteesi väittää, että galantamiinin ja memantiinin yhdistelmähoito on tehokkaampi kuin galantamiini yksinään viivyttämään dementian kliinistä etenemistä tässä populaatiossa yhden vuoden havaintojaksolla. Dementian maailmanlaajuista vakavuutta arvioidaan CDR-asteikolla.

Täydentävät päätepistekriteerit tälle hypoteesille ovat:

• Aivojen (hippokampuksen) surkastumisen ja MRS-pohjaisten parametrien nopeuden vähentäminen.
• Turvallisuus haittavaikutusraporttien, laboratorioparametrien, elintoimintojen, fyysisen tutkimuksen ja EKG:n avulla.

Suunnitellaan lisäanalyysejä alaryhmistä (esim. biologisten muuttujien määrittämien) tai diagnostisen moduulin tutkimien biologisten tulosmittausten suhteen edellä mainittujen mittareiden osalta.