Effekten av et kombinasjonsregime hos pasienter med lett til moderat sannsynlig Alzheimers sykdom (AD-Combi)

Basert på 1. den etablerte effekten av begge, galantamin og memantin hos personer med Alzheimers sykdom, 2. galantamins doble virkemåte er en kolinesterasehemmer og en allosterisk modulator av nikotinacetylkolinreseptoren (nAChR), en effekt som kan føre til økt nevrotransmisjon i andre nevronpopulasjoner, dvs. glutamatergiske og GABAergiske, 3. memantins nevrobeskyttende egenskaper, som har blitt demonstrert i flere eksperimentelle systemer, men ennå ikke i en klinisk setting, er den primære hypotesen formulert at behandling med en kombinasjon av galantamin pluss memantin, som kan utøve ytterligere effekter på nivået av nevrotransmittermodulasjon, vil redusere hukommelse/kognitive problemer hos AD-pasienter. Effektene av kombinasjonsbehandlingen vil bli sammenlignet med galantamineffekter alene.

Som en sekundær hypotese foreslås det at en kombinasjonsbehandling med galantamin pluss memantin kan tenkes å bremse sykdomsprogresjonen og/eller forsinke progresjonen av demens ved sannsynlig AD. Det er rimelig å anta at effekten vil være tydeligere med kombinasjonsbehandling (galantamin, memantin) enn med kolinesterasehemmere alene som er evaluert i langtids kliniske studier (rivastigmin, donepezil, galantamin). For å bekrefte en potensiell sykdomsmodifiserende effekt og mer pålitelig skille den fra en rent symptomatisk effekt, vil sykdomsforløpet ikke bare spores ved kliniske mål (CDR-vurdering), men også ved bruk av volumetriske MR-teknikker. Fox et al. har utviklet en sensitiv metode for å følge endringer i det totale hjernevolumet over tid. Ved 'normal' aldring er det dokumentert ca. 0,2 %/år (SD 0,3 %) endring i hjernevolum, mens det ved AD måles endringer på 2,8 %/år (SD 1 %). Personer som er i fare for å utvikle AD viser endringer på ca. 1,5 %/år. Nylig ble det fastslått at forekomsten av hippocampusatrofi korrelerer med endring i klinisk status ved aldring ('konvertering') og AD. Totalt sett ser hjerneatrofi eller MR-avgrensede hippocampale volumer og hukommelsesnedgang ut til å være tydelig knyttet. Prosjektet vil prospektivt undersøke gyldigheten av undersøkelser av hippocampusvolum ved vurdering av terapeutiske effekter ved AD. MR-proton-spektroskopi gir konsistente bevis på at nevronmarkøren Nacetylaspartat (NAA) er redusert i AD, mens rollen til myo-inositol, kolin og kreatin er mindre klar. NAA antas å være tilstede utelukkende i nevroner i grå materie og i deres aksonale prosesser i hvit substans og ikke i gliaceller. NAA-signaltap antyder nevronalt tap når det observeres i grå substans og tap av eller skade på aksonale strukturer når det observeres i hvit substans. En korrelasjon av NAA-reduksjon i vevsprøver fra pasienter med AD med antall senile plakk og nevrofibrillære floker ble rapportert. Nyere resultater indikerer at alvorlighetsgraden av demens hos pasienter med AD er positivt korrelert med reduksjonen i NAA/Cr kun i parietal cortex og i tinninglappen. Disse dataene stemmer overens med observasjonen av at mengden synaptisk tap er den dominerende indikatoren på demens i AD. Den kognitive nedgangen hos pasienter med AD kan være knyttet til et nevronalt tap eller dysfunksjon fortrinnsvis i den temporoparietale assosiasjonsbarken. Dette prosjektet vil prospektivt undersøke gyldigheten av spektroskopiske abnormiteter ved vurdering av terapeutiske effekter ved AD.

Hovedformålet med denne studien er å etablere hypotesen om at en kombinasjon av galantamin pluss memantin forbedrer hukommelse/kognitiv ytelse i større grad enn galantamin monoterapi hos pasienter med AD etter ett år med dobbeltblind behandling.

Minne/kognitiv ytelse vil bli vurdert med ADAS-cog/11. Den bekreftende statistiske vurderingen av denne hypotesen vil være basert på endringen av ADAS-cog/11 fra baseline til slutten av behandlingsperioden.

Ytterligere endepunktvariabler som skal vurderes på en utforskende måte parallelt med ADAS-tannhjulet er:

• Bevaring av funksjonalitet vurdert ved bruk av ADCS-ADL/AD-skalaen.
• Global vurdering av demens vurdert ved bruk av CDR-vurderingsinstrumentet.
• Nevropsykiatriske symptomer vurdert ved bruk av NPI-vurderingsinstrumentet.
• Ressursutnyttelse vurdert ved bruk av RUD-ratinginstrumentet.
• Omsorgsbyrde som vurdert ved hjelp av belastningsintervju (BI).
• Sikkerhet med bivirkningsrapporter, laboratorieparametere, vitale tegn, fysisk undersøkelse og EKG

Den sekundære hypotesen sier at kombinasjonsbehandlingen med galantamin pluss memantin er mer effektiv enn galantamin alene for å forsinke klinisk progresjon av demens i denne populasjonen over en observasjonsperiode på ett år. Global alvorlighetsgrad av demens vil bli vurdert med CDR-skalaen.

Supplerende endepunktkriterier for denne hypotesen er:

• Reduksjon i frekvensen av seriell MR-bestemt hjerneatrofi (hippocampus) og av MRS-baserte parametere.
• Sikkerhet med bivirkningsrapporter, laboratorieparametere, vitale tegn, fysisk undersøkelse og EKG.

Ytterligere analyser av undergrupper (f.eks. bestemt av biologiske variabler) eller biologiske utfallsmål undersøkt av diagnosemodulen med hensyn til tiltakene ovenfor er planlagt.