Účinnost kombinovaného režimu u pacientů s mírnou až středně těžkou pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou (AD-Combi)

Na základě 1. zjištěné účinnosti galantaminu a memantinu u pacientů s Alzheimerovou chorobou, 2. duálním způsobem účinku galantaminu je inhibitor cholinesterázy a alosterický modulátor nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), účinek, který může vést ke zvýšené neurotransmisi u jiných neuronálních populací, tj. glutamátergních a GABAergních, 3. neuroprotektivní vlastnosti memantinu, které byly prokázány v několika experimentálních systémech, ale zatím ne v klinickém prostředí, je formulována primární hypotéza, že léčba kombinací galantaminu a memantinu, která může vykazovat další účinky na úroveň modulace neurotransmiterů, sníží paměťové/kognitivní problémy u pacientů s AD. Účinky kombinované terapie budou porovnány s účinky samotného galantaminu.

Jako sekundární hypotéza se navrhuje, že kombinovaná léčba galantaminem plus memantinem by mohla případně zpomalit progresi onemocnění a/nebo oddálit progresi demence u pravděpodobné AD. Je rozumné předpokládat, že účinek bude zřetelnější u kombinované terapie (galantamin, memantin) než u samotných inhibitorů cholinesterázy, které byly hodnoceny v dlouhodobých klinických studiích (rivastigmin, donepezil, galantamin). Pro potvrzení potenciálního efektu modifikujícího onemocnění a pro jeho spolehlivější oddělení od čistě symptomatického efektu bude postup onemocnění sledován nejen klinickými měřeními (CDR rating), ale také pomocí volumetrických MRI technik. Fox a kol. vyvinuli citlivou metodu sledování změn celkového objemu mozku v průběhu času. Při „normálním“ stárnutí je dokumentována změna objemu mozku asi 0,2 %/rok (SD 0,3 %), zatímco u AD jsou naměřeny změny 2,8 %/rok (SD 1 %). Lidé „v riziku“ rozvoje AD vykazují změny asi 1,5 % ročně. Nedávno bylo zjištěno, že míra atrofie hipokampu koreluje se změnou klinického stavu u stárnutí („konverze“) a AD. Celkově se zdá, že atrofie mozku nebo MRI ohraničené objemy hipokampu a pokles paměti spolu jasně souvisí. Projekt bude prospektivně zkoumat validitu vyšetření objemu hipokampu při hodnocení terapeutických účinků u AD. MR-protonová spektroskopie poskytuje konzistentní důkaz, že neuronální marker Nacetylaspartat (NAA) je u AD snížen, zatímco úloha myo-inositolu, cholinu a kreatinu je méně jasná. Předpokládá se, že NAA je přítomen výhradně v neuronech v šedé hmotě a v jejich axonálních výběžcích v bílé hmotě a nikoli v gliových buňkách. Ztráta signálu NAA naznačuje ztrátu neuronů, když je pozorována v šedé hmotě, a ztrátu nebo poškození axonálních struktur, když je pozorována v bílé hmotě. Byla hlášena korelace poklesu NAA ve vzorcích tkání pacientů s AD s počtem senilních plaků a neurofibrilárních klubek. Nedávné výsledky ukazují, že závažnost demence u pacientů s AD pozitivně koreluje s poklesem NAA/Cr pouze v parietálním kortexu a ve spánkovém laloku. Tato data jsou v souladu s pozorováním, že velikost synaptické ztráty je dominantním ukazatelem demence u AD. Pokles kognitivních funkcí u pacientů s AD může být spojen se ztrátou neuronů nebo dysfunkcí přednostně v temporoparietální asociační kůře. Tento projekt bude prospektivně zkoumat validitu spektroskopických abnormalit při hodnocení terapeutických účinků u AD.

Primárním cílem této studie je stanovit hypotézu, že kombinace galantaminu plus memantinu zlepšuje paměť/kognitivní výkon ve větším rozsahu než monoterapie galantaminem u subjektů s AD po jednom roce dvojitě zaslepené léčby.

Paměťová/kognitivní výkonnost bude hodnocena pomocí ADAS-cog/11. Potvrzující statistické hodnocení této hypotézy bude založeno na změně ADAS-cog/11 od výchozí hodnoty do konce období léčby.

Další proměnné koncového bodu, které mají být hodnoceny průzkumným způsobem souběžně s ADAS-cog, jsou:

• Zachování funkčnosti hodnocené pomocí stupnice ADCS-ADL/AD.
• Globální hodnocení demence hodnocené pomocí ratingového nástroje CDR.
• Neuropsychiatrické symptomy hodnocené pomocí hodnotícího nástroje NPI.
• Využití zdrojů hodnocené pomocí ratingového nástroje RUD.
• Zátěž pečovatele hodnocená pomocí rozhovoru o zátěži (BI).
• Bezpečnost s hlášeními o nežádoucích účincích, laboratorními parametry, vitálními funkcemi, fyzikálním vyšetřením a EKG

Sekundární hypotéza uvádí, že kombinovaná terapie s galantaminem a memantinem je účinnější než samotný galantamin v oddálení klinické progrese demence u této populace po dobu sledování jednoho roku. Globální závažnost demence bude hodnocena pomocí škály CDR.

Doplňková koncová kritéria pro tuto hypotézu jsou:

• Snížení četnosti sériové MRI určovalo mozkovou (hipokampální) atrofii a parametry založené na MRS.
• Bezpečnost s hlášeními o nežádoucích účincích, laboratorními parametry, vitálními funkcemi, fyzikálním vyšetřením a EKG.

Plánují se další analýzy podskupin (např. určené biologickými proměnnými) nebo měření biologických výsledků zkoumaných diagnostickým modulem s ohledem na výše uvedená měření.