L'efficacia di un regime di combinazione nei pazienti con probabile malattia di Alzheimer da lieve a moderata (AD-Combi)

Basato su 1. l'efficacia stabilita di entrambi, galantamina e memantina nei soggetti con malattia di Alzheimer, 2. la duplice modalità d'azione della galantamina essendo un inibitore della colinesterasi e un modulatore allosterico del recettore nicotinico dell'acetilcolina (nAChR), un effetto che potrebbe portare a una neurotrasmissione potenziata in altre popolazioni neuronali, cioè glutamatergiche e GABAergiche, 3. le proprietà neuroprotettive della memantina, che sono state dimostrate in diversi sistemi sperimentali, ma non ancora in ambito clinico, viene formulata l'ipotesi primaria che il trattamento con una combinazione di galantamina più memantina, che può esercitare ulteriori effetti sul livello di modulazione dei neurotrasmettitori, ridurrà i problemi di memoria/cognitivi nei pazienti con AD. Gli effetti della terapia di combinazione saranno confrontati con gli effetti della sola galantamina.

Come ipotesi secondaria, si propone che un trattamento combinato con galantamina più memantina potrebbe plausibilmente rallentare la progressione della malattia e/o ritardare la progressione della demenza nel probabile AD. È ragionevole presumere che l'effetto sarà più evidente con una terapia di associazione (galantamina, memantina) che con i soli inibitori della colinesterasi che sono stati valutati in studi clinici a lungo termine (rivastigmina, donepezil, galantamina). Per corroborare un potenziale effetto modificante la malattia e separarlo in modo più affidabile da un effetto puramente sintomatico, il progresso della malattia non sarà solo monitorato da misure cliniche (valutazione CDR), ma anche utilizzando tecniche di risonanza magnetica volumetrica. Volpe et al. hanno sviluppato un metodo sensibile per seguire i cambiamenti nel volume cerebrale complessivo nel tempo. Nell'invecchiamento "normale" viene documentata una variazione del volume cerebrale di circa lo 0,2%/anno (DS 0,3%), mentre nell'AD vengono misurate variazioni del 2,8%/anno (DS 1%). Le persone "a rischio" di sviluppare l'AD mostrano cambiamenti di circa l'1,5%/anno. Recentemente è stato stabilito che i tassi di atrofia dell'ippocampo sono correlati al cambiamento dello stato clinico nell'invecchiamento ("conversione") e nell'AD. Nel complesso, l'atrofia cerebrale oi volumi dell'ippocampo delineati dalla risonanza magnetica e il declino della memoria sembrano essere chiaramente collegati. Il progetto esaminerà in modo prospettico la validità delle indagini sul volume dell'ippocampo nella valutazione degli effetti terapeutici nell'AD. La spettroscopia MR-protone fornisce prove coerenti che il marcatore neuronale Nacetylaspartat (NAA) è ridotto nell'AD, mentre il ruolo di mio-inositolo, colina e creatina è meno chiaro. Si pensa che l'NAA sia presente esclusivamente nei neuroni nella materia grigia e nei loro processi assonali nella sostanza bianca e non nelle cellule gliali. La perdita del segnale NAA suggerisce la perdita neuronale quando si osserva nella materia grigia e la perdita o il danneggiamento delle strutture assonali quando si osserva nella sostanza bianca. È stata segnalata una correlazione della diminuzione di NAA nei campioni di tessuto di pazienti con AD con il numero di placche senili e grovigli neurofibrillari. Risultati recenti indicano che la gravità della demenza nei pazienti con AD è positivamente correlata con la diminuzione di NAA/Cr solo nella corteccia parietale e nel lobo temporale. Questi dati sono coerenti con l'osservazione che la quantità di perdita sinaptica è l'indicatore dominante della demenza nell'AD. Il declino cognitivo nei pazienti con AD può essere collegato a una perdita o disfunzione neuronale preferenzialmente nella corteccia associativa temporoparietale. Questo progetto esaminerà in modo prospettico la validità delle anomalie spettroscopiche nella valutazione degli effetti terapeutici nell'AD.

L'obiettivo principale di questo studio è stabilire l'ipotesi che una combinazione di galantamina più memantina migliori la memoria/le prestazioni cognitive in misura maggiore rispetto alla monoterapia con galantamina nei soggetti con AD dopo un anno di trattamento in doppio cieco.

Le prestazioni mnemoniche/cognitive saranno valutate con l'ADAS-cog/11. La valutazione statistica di conferma di questa ipotesi si baserà sulla variazione dell'ADAS-cog/11 dal basale alla fine del periodo di trattamento.

Ulteriori variabili di endpoint da valutare in modo esplorativo in parallelo all'ADAS-cog sono:

• Conservazione della funzionalità valutata utilizzando la scala ADCS-ADL/AD.
• Valutazione globale della demenza valutata utilizzando lo strumento di valutazione CDR.
• Sintomi neuropsichiatrici valutati utilizzando lo strumento di valutazione NPI.
• Utilizzo delle risorse valutato utilizzando lo strumento di valutazione RUD.
• Carico del caregiver valutato utilizzando l'intervista sul carico (BI).
• Sicurezza con segnalazioni di eventi avversi, parametri di laboratorio, segni vitali, esame fisico ed ECG

L'ipotesi secondaria afferma che la terapia di combinazione con galantamina più memantina è più efficace della sola galantamina nel ritardare la progressione clinica della demenza in questa popolazione per un periodo di osservazione di un anno. La gravità globale della demenza sarà valutata con la scala CDR.

I criteri di endpoint supplementari per questa ipotesi sono:

• Riduzione del tasso di atrofia cerebrale (ippocampale) determinata dalla risonanza magnetica seriale e dei parametri basati su MRS.
• Sicurezza con segnalazioni di eventi avversi, parametri di laboratorio, segni vitali, esame fisico ed ECG.

Sono previste ulteriori analisi di sottogruppi (ad esempio determinati da variabili biologiche) o misure di esito biologico indagate dal modulo diagnostico rispetto alle misure di cui sopra.