联合治疗方案对轻度至中度可能的阿尔茨海默病患者的疗效 (AD-Combi)

基于 1. 加兰他敏和美金刚对阿尔茨海默病患者的既定疗效，2. 加兰他敏的双重作用模式是胆碱酯酶抑制剂和烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR) 的变构调节剂，这种作用可能会导致增强的神经传递在其他神经元群体中，即谷氨酸能和 GABAergic， 3. 美金刚的神经保护特性，已在几个实验系统中得到证实，但尚未在临床环境中 制定主要假设是加兰他敏加美金刚的组合治疗，这可能对神经递质调节水平施加额外影响，将减少 AD 患者的记忆/认知问题。 将联合疗法的效果与单独的加兰他敏效果进行比较。

作为次要假设，有人提出加兰他敏加美金刚的联合治疗可以令人信服地减缓疾病进展和/或延缓疑似 AD 患者的痴呆进展。 可以合理地假设联合治疗（加兰他敏、美金刚）的效果比单独使用胆碱酯酶抑制剂（已在长期临床试验（卡巴拉汀、多奈哌齐、加兰他敏）中得到评估）更明显。 为了证实潜在的疾病改善作用并将其与纯粹的症状作用更可靠地分开，疾病进展将不仅通过临床措施（CDR 评级）进行跟踪，而且还通过使用体积 MRI 技术进行跟踪。 狐狸等。已经开发出一种敏感的方法来跟踪整个脑容量随时间的变化。 在“正常”老化中，脑容量的变化约为 0.2%/年（SD 0.3%），而在 AD 中，测得的变化为 2.8%/年（SD 1%）。 “有风险”患上 AD 的人表现出每年约 1.5% 的变化。 最近确定海马萎缩率与衰老（“转化”）和 AD 的临床状态变化相关。 总的来说，脑萎缩或 MRI 描绘的海马体积和记忆力下降似乎明显相关。 该项目将前瞻性地调查海马体积调查在评估 AD 治疗效果方面的有效性。 MR 质子光谱提供了一致的证据，表明神经元标记物 Nacetylaspartat (NAA) 在 AD 中减少，而肌醇、胆碱和肌酸的作用则不太清楚。 NAA 被认为只存在于灰质神经元和白质轴突中，而不存在于神经胶质细胞中。 当在灰质中观察到 NAA 信号丢失时表明神经元丢失，而在白质中观察到时表明轴突结构丢失或损坏。 据报道，AD 患者组织样本中 NAA 的减少与老年斑和神经原纤维缠结的数量有关。 最近的结果表明，AD 患者痴呆的严重程度仅与顶叶皮层和颞叶中 NAA/Cr 的降低呈正相关。 这些数据与突触丢失量是 AD 痴呆的主要指标的观察结果一致。 AD 患者的认知能力下降可能与颞顶叶联合皮层中的神经元丢失或功能障碍有关。 该项目将前瞻性地研究光谱异常在评估 AD 治疗效果中的有效性。

该试验的主要目的是建立这样的假设，即在双盲治疗一年后，加兰他敏加美金刚的组合比加兰他敏单药治疗在更大程度上改善了 AD 受试者的记忆/认知表现。

将使用 ADAS-cog/11 评估记忆/认知性能。 该假设的验证性统计评估将基于 ADAS-cog/11 从基线到治疗期结束的变化。

与 ADAS-cog 并行以探索性方式评估的其他终点变量是：

• 使用 ADCS-ADL/AD 量表评估的功能保留。
• 使用 CDR 评级工具评估的痴呆症全球评级。
• 使用 NPI 评级工具评估的神经精神症状。
• 使用 RUD 评级工具评估的资源利用率。
• 使用负担访谈 (BI) 评估的看护者负担。
• 不良事件报告、实验室参数、生命体征、身体检查和心电图的安全性

次要假设指出，在一年的观察期内，加兰他敏加美金刚的联合疗法在延缓该人群痴呆的临床进展方面比单独加兰他敏更有效。 痴呆症的全球严重程度将使用 CDR 量表进行评估。

该假设的补充终点标准是：

• 串行 MRI 确定的脑（海马）萎缩率和基于 MRS 的参数的降低率。
• 不良事件报告、实验室参数、生命体征、身体检查和心电图的安全性。

计划对诊断模块针对上述措施调查的子组（例如，由生物变量确定）或生物结果措施进行进一步分析。