De werkzaamheid van een combinatieregime bij patiënten met milde tot matige waarschijnlijke ziekte van Alzheimer (AD-Combi)
Competentienetwerk - Dementie (BMBF) "Farmacologische en psychosociale behandeling" (Modul E.2) Deel II: De doeltreffendheid van een combinatieregime bij patiënten met milde tot matige waarschijnlijke ziekte van Alzheimer
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Gebaseerd op 1. de vastgestelde werkzaamheid van zowel galantamine als memantine bij personen met de ziekte van Alzheimer, 2. het dubbele werkingsmechanisme van galantamine is een cholinesteraseremmer en een allosterische modulator van de nicotine-acetylcholinereceptor (nAChR), een effect dat zou kunnen leiden tot verbeterde neurotransmissie in andere neuronale populaties, d.w.z. glutamatergic en GABAergic, 3. de neuroprotectieve eigenschappen van memantine, die zijn aangetoond in verschillende experimentele systemen, maar nog niet in een klinische setting, is de primaire hypothese geformuleerd dat behandeling met een combinatie van galantamine plus memantine, die mogelijk extra effecten uitoefenen op het niveau van neurotransmittermodulatie, zal de geheugen-/cognitieve problemen bij AD-patiënten verminderen. De effecten van de combinatietherapie zullen worden vergeleken met alleen galantamine-effecten.
Als secundaire hypothese wordt voorgesteld dat een combinatiebehandeling met galantamine plus memantine mogelijk de ziekteprogressie zou kunnen vertragen en/of de progressie van dementie bij waarschijnlijke AD zou kunnen vertragen. Het is redelijk om aan te nemen dat het effect duidelijker zal zijn met een combinatietherapie (galantamine, memantine) dan met alleen cholinesteraseremmers die zijn geëvalueerd in langdurige klinische onderzoeken (rivastigmine, donepezil, galantamine). Om een mogelijk ziektemodificerend effect te bevestigen en betrouwbaarder te onderscheiden van een puur symptomatisch effect, zal de voortgang van de ziekte niet alleen worden gevolgd door klinische metingen (CDR-beoordeling), maar ook door gebruik te maken van volumetrische MRI-technieken. Vos et al. hebben een gevoelige methode ontwikkeld om veranderingen in het totale hersenvolume in de loop van de tijd te volgen. Bij 'normale' veroudering wordt ongeveer 0,2%/jaar (SD 0,3%) verandering in hersenvolume gedocumenteerd, terwijl bij AD veranderingen van 2,8%/jaar (SD 1%) worden gemeten. Mensen die risico lopen om AD te ontwikkelen vertonen veranderingen van ongeveer 1,5%/jaar. Onlangs is vastgesteld dat de mate van hippocampale atrofie correleert met verandering in klinische status bij veroudering ('conversie') en AD. Over het algemeen lijken hersenatrofie of MRI afgebakende hippocampusvolumes en geheugenverlies duidelijk met elkaar verbonden te zijn. Het project zal prospectief de validiteit onderzoeken van onderzoeken naar het volume van de hippocampus bij het beoordelen van therapeutische effecten bij AD. MR-protonspectroscopie levert consistent bewijs dat de neuronale marker Nacetylaspartat (NAA) verminderd is bij AD, terwijl de rol van myo-inositol, choline en creatine minder duidelijk is. Aangenomen wordt dat NAA uitsluitend aanwezig is in neuronen in grijze stof en in hun axonale processen in witte stof en niet in gliacellen. NAA-signaalverlies suggereert neuronaal verlies wanneer het wordt waargenomen in grijze stof en verlies van of schade aan axonale structuren wanneer het wordt waargenomen in witte stof. Een correlatie van NAA-afname in weefselmonsters van patiënten met AD met het aantal seniele plaques en neurofibrillaire knopen werd gerapporteerd. Recente resultaten geven aan dat de ernst van dementie bij patiënten met AD positief gecorreleerd is met de afname van NAA/Cr alleen in de pariëtale cortex en in de temporale kwab. Deze gegevens komen overeen met de waarneming dat de hoeveelheid synaptisch verlies de dominante indicator is van dementie bij AD. De cognitieve achteruitgang bij patiënten met AD kan in verband worden gebracht met een neuronaal verlies of disfunctie, bij voorkeur in de temporopariëtale associatiecortex. Dit project zal prospectief de validiteit onderzoeken van spectroscopische afwijkingen bij het beoordelen van therapeutische effecten bij AD.
Het primaire doel van dit onderzoek is om de hypothese vast te stellen dat een combinatie van galantamine plus memantine de geheugen/cognitieve prestatie in grotere mate verbetert dan galantamine-monotherapie bij AD-patiënten na een jaar dubbelblinde behandeling.
Geheugen/cognitieve prestaties worden beoordeeld met de ADAS-cog/11. De bevestigende statistische beoordeling van deze hypothese zal gebaseerd zijn op de verandering van de ADAS-cog/11 vanaf de basislijn tot het einde van de behandelingsperiode.
Aanvullende eindpuntvariabelen die op een verkennende manier parallel aan de ADAS-cog moeten worden beoordeeld, zijn:
- Behoud van functionaliteit zoals beoordeeld met behulp van de ADCS-ADL/AD-schaal.
- Globale beoordeling van dementie zoals beoordeeld met behulp van het CDR-beoordelingsinstrument.
- Neuropsychiatrische symptomen zoals beoordeeld met behulp van het NPI-beoordelingsinstrument.
- Gebruik van hulpbronnen zoals beoordeeld met behulp van het RUD-beoordelingsinstrument.
- Belastbaarheid van de mantelzorger zoals vastgesteld met behulp van het belastingsinterview (BI).
- Veiligheid met meldingen van ongewenste voorvallen, laboratoriumparameters, vitale functies, lichamelijk onderzoek en ECG
De secundaire hypothese stelt dat de combinatietherapie met galantamine plus memantine effectiever is dan alleen galantamine bij het vertragen van de klinische progressie van dementie bij deze populatie gedurende een observatieperiode van een jaar. De globale ernst van dementie zal worden beoordeeld met de CDR-schaal.
Aanvullende eindpuntcriteria voor deze hypothese zijn:
- Vermindering van de frequentie van seriële MRI-bepaalde hersenatrofie (hippocampus) en van op MRS gebaseerde parameters.
- Veiligheid met meldingen van ongewenste voorvallen, laboratoriumparameters, vitale functies, lichamelijk onderzoek en ECG.
Verdere analyses van subgroepen (bijv. bepaald door biologische variabelen) of biologische uitkomstmaten onderzocht door de diagnostische module met betrekking tot de bovenstaande maatregelen zijn gepland.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Bereidheid om deel te nemen, zoals aangegeven door schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt. De bekwaamheid van de deelnemende patiënt moet worden beoordeeld door een arts die niet betrokken is bij deze studie.
- Mannelijke of postmenopauzale vrouwelijke poliklinische patiënten.
- Leeftijd > 50 jaar ten tijde van randomisatie.
- Diagnose van waarschijnlijke ziekte van Alzheimer (volgens NINCDS-ADRDA-criteria).
- Afkapscore voor klinische en psychometrische beoordeling (geldig bij randomisatie): MMSE-bereik van 15 tot 26 punten.
- MRI-hersenscan niet ouder dan 12 maanden (vóór randomisatie) verenigbaar met de diagnose van de ziekte van Alzheimer. (De MRI-hersenscan moet worden herhaald indien ouder dan 12 maanden of indien klinisch geïndiceerd).
- Patiënt is ambulant en heeft voldoende zicht- en gehoorvermogen om neuropsychologisch onderzoek mogelijk te maken.
- Patiënt met een goed geïnformeerde, coöperatieve, betrouwbare verzorger/informant die bereid is de onderzoeksprocedure te volgen zoals aangegeven door schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
Dementie van een ander type dan AD:
vasculaire dementie
- HIS Score (aangepast volgens Rosen) > 5 of
- bewijs voor VD acc. volgens de NINCDS-AIREN-criteria.
- depressieve pseudodementie gedefinieerd vlgs. volgens de DSM-IV-criteria voor ernstige depressie.
- andere niet-AD dementie.
- Significante neurologische ziekte anders dan AD, zoals hersentumor, de ziekte van Huntington, de ziekte van Parkinson, hydrocephalus onder normale druk, subduraal hematoom, mentale retardatie, voorgeschiedenis van hersenchirurgie of ernstig hoofdtrauma met resterende tekorten.
- Diagnose van psychose (waarvoor meer dan twee weken ziekenhuisopname of antipsychotische therapie nodig was) in de afgelopen 10 jaar niet geassocieerd met AD of een diagnose van alcoholisme of drugsverslaving in de afgelopen 10 jaar.
- Geschiedenis van epileptische aanvallen of patiënt die anti-epileptica krijgt.
- Abnormale laboratoriumtestresultaten die klinisch relevant worden geacht voor dementie: bijv. elektrolytenveranderingen, folaatdeficiëntie, vitamine B12-deficiëntie, pathologische schildklierfunctie (T3- en TSH-waarden), positieve syfilis-serologie.
Patiënt die, naar de mening van de onderzoeker, lijdt aan een acute of slecht gecontroleerde ziekte, zoals:
- Momenteel ongecontroleerde hypertensie (> 180 mmHg systolisch of> 100 mmHg diastolisch).
- Myocardinfarct in de afgelopen zes maanden.
- Patiënt met niet-gecompenseerd congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV)
- Ernstige nier-, lever- of maagdarmziekte, die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel kan veranderen.
- Serumcreatinine > 130 μmol/l of 1,5 mg/dl, transaminasen (ALAT, ASAT) of GGT > tweemaal de bovengrens van het normale bereik.
- Ongecontroleerde diabetes bij aanvang van de dubbelblinde fase van het onderzoeksproject (nuchtere bloedglucose > 10,0 mmol/l of 180 mg/dl bij herhaalde tests) of patiënt die insulinebehandeling nodig heeft.
Patiënt die ontoelaatbare medicatie gebruikt, zoals:
- Elk onderzoeksgeneesmiddel.
- Anticonvulsiva (incl. barbituraten).
- Middelen tegen Parkinson.
- Dopaminerge middelen.
- Amantadine.
- Antimuscarinica (bijv. d.w.z. anticholinergica).
- Selegiline, MAOI.
- Elke aandoening die medewerking aan de tests of andere onderzoeken tijdens het onderzoek verhindert (bijv. zien of gehoorverlies, relevante verwardheid of agitatie, musculoskeletale aandoeningen, contra-indicatie voor beeldvorming met magnetische resonantie, d.w.z. aanwezigheid van een pacemaker, metalen implantaten in gebieden met een hoog risico, aanwezigheid van metaalachtig materiaal in gebieden met een hoog risico, geschiedenis van claustrofobie. Heupimplantaten zijn niet gecontra-indiceerd).
- Patiënt heeft de afgelopen 2 maanden deelgenomen aan een klinisch onderzoek.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Galantamine en Placebo
Proefpersonen in deze groep krijgen 4 weken 8 mg/dag galantamine CR, gevolgd door 4 weken 16 mg/dag en vanaf week 9 tot het einde van de proef 24 mg/dag.
|
24 mg/dag met dosistitratie gedurende twaalf weken
Placebo zal qua uiterlijk lijken op Memantine
|
|
Experimenteel: Galantamine en Memantine
De titratie van galantamine wordt uitgevoerd zoals hierboven beschreven.
Memantine-titratie wordt gedurende 4 weken uitgevoerd in stappen van 5 mg/dag tot 20 mg/dag (10 mg tweemaal daags).
50% van deze groep krijgt eerst galantamine, 50% van de groep krijgt eerst memantine om differentiële kwalitatieve evaluatie van de verdraagbaarheid van een combinatietherapie mogelijk te maken.
|
24 mg/dag met dosistitratie gedurende twaalf weken
memantine 10 mg tweemaal daags met een dosistitratie van zestien weken
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ADAScog/11
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog/11) De ADAS bestaat uit twee delen: een cognitieve subschaal en een gedragssubschaal.
De gedragssubschaal zal in deze proef niet worden gebruikt.
De cognitieve subschaal, de ADAS-cog/11, bestaande uit geheugentests voor woordherinnering en woordherkenning, het benoemen van voorwerpen en vingers, commando's, constructieve praxis, ideële praxis, oriëntatie, het onthouden van testinstructies, gesproken taalvaardigheid, begrip van gesproken taal en woord Moeilijkheidsgraad vinden zal de primaire variabele zijn in deze proef.
In deze proef zal de Duitse versie van de ADAS-cog/11 worden gebruikt (Ihl & Weyer, 1993).
|
verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
ADCS-ADL
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
Het vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren zal worden beoordeeld met behulp van de AD-versie van de Alzheimer's Disease Cooperative Study ADL-inventaris (Galasko et al., 1997, 2004).
Dit instrument bestaat uit vragen over 23 basis- en instrumentele ADL's.
Voor elke ADL lopen de scores uiteen van 0 (niet uitvoeren van de activiteit of behoefte aan uitgebreide hulp) tot de hoogste score (vertegenwoordigt onafhankelijke uitvoering van de activiteit).
De totaalscore loopt van 0 (geen functie) tot 78 (maximale functie).
|
verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
|
Klinische dementieclassificatie
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
De CDR-schaal is een door de arts beoordeeld stadiëringssysteem voor dementie dat de progressie van cognitieve en functionele achteruitgang volgt.
Scores zijn op een schaal van 0 - 5, met 0 = geen dementie, 0,5 = twijfelachtige dementie, 1 = milde dementie, 2 = matige dementie, 3 = ernstige dementie, 4 = ernstige dementie en 5 = terminale dementie.
Cognitieve en functionele vaardigheden die worden beoordeeld zijn geheugen, oriëntatie, beoordelingsvermogen en probleemoplossing, gemeenschapszaken, huis en hobby's en persoonlijke verzorging.
Geheugen wordt beschouwd als de primaire drijfveer voor scoren met de andere categorieën secundair.
|
verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
|
Neuropsychiatrische inventaris NPI
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
De Neuropsychiatric Inventory (Cummings et al., 1994) wordt gebruikt om 10 gebieden van niet-cognitieve symptomen te beoordelen die vaak voorkomen bij dementie, waaronder wanen, hallucinaties, dysforie, angst, agitatie/agressie, euforie, ontremming, prikkelbaarheid/labiliteit, apathie en afwijkende motoriek.
Het NPI hanteert een screeningstrategie om de administratietijd te minimaliseren.
Interbeoordelaarsbetrouwbaarheid en test-hertestbetrouwbaarheid zijn acceptabel.
|
verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
|
Gebruik van hulpbronnen van de dementieschaal (RUD)
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
Voor elke patiënt zal het gebruik van medische en sociale diensten worden bepaald met behulp van de Resource Utilization of Dementia Scale (Wimo et al., 1998).
Dit instrument wordt gebruikt om de primaire verzorger (tijd besteed aan zorg, beroepsstatus, gebruik van medische en sociale diensten, gebruik van medicijnen) en de patiënt (woonsituatie, verpleeghuis- en ziekenhuisopnames, gebruik van medische en sociale diensten) te beoordelen. zorgkosten inschatten
|
verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
|
Lastengesprek (BI)
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
Het Burden Interview (Zarit & Zarit, 1983, 1990) is ontworpen om de stress te beoordelen die wordt ervaren door mantelzorgers van ouderen en gehandicapten. Het kan door zorgverleners zelf worden ingevuld of als onderdeel van een interview. Mantelzorgers wordt gevraagd te reageren op een reeks van 22 items over de impact van de handicap van de patiënt op hun leven. Voor elk item moeten zorgverleners aangeven hoe vaak ze zich zo hebben gevoeld: nooit, zelden, soms, vrij vaak of bijna altijd. Het Burden Interview wordt gescoord door de antwoorden van de individuele items op te tellen. De totaalscore loopt van 0 tot 88. Hogere scores duiden op meer stress bij de verzorger. |
verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
|
Rapporten van bijwerkingen
Tijdsspanne: 12 maanden behandeling
|
12 maanden behandeling
|
|
|
Snelheid van hersenatrofie
Tijdsspanne: verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
Seriële volumetrische MRI zal datasets genereren die worden gebruikt voor bepaling van de snelheid van atrofie van de gehele hersenen, metingen van de atrofiesnelheid van de hippocampus en MR-spectroscopische parameters
|
verandering van baseline naar 12 maanden behandeling
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Isabella Heuser, Prof. Dr., Free University of Berlin
- Hoofdonderzoeker: Wolfgang Maier, Prof. Dr., University of Bonn
- Hoofdonderzoeker: Wolfgang Gaebel, Prof. Dr., Heinrich-Heine University, Duesseldorf
- Hoofdonderzoeker: Johannes Kornhuber, Prof. Dr., University of Erlangen-Nürnberg
- Hoofdonderzoeker: Konrad Maurer, Prof. Dr., University of Frankfurt
- Hoofdonderzoeker: C H Lücking, Prof. Dr., University of Freiburg
- Hoofdonderzoeker: Eckhart Rüther, Prof. Dr., University of Göttingen
- Hoofdonderzoeker: Mathias Berger, Prof. Dr., University of Freiburg
- Hoofdonderzoeker: Dieter Naber, Prof. Dr., University of Hamburg-Eppendorf
- Hoofdonderzoeker: Christoph Mundt, Prof. Dr., Heidelberg University
- Hoofdonderzoeker: Lutz Frölich, Prof. Dr., Heidelberg University
- Studie directeur: Lutz Frölich, Prof. Dr., Central Institute of Mental Health
- Hoofdonderzoeker: Fritz A Henn, Prof. Dr., Central Institute of Mental Health
- Hoofdonderzoeker: Matthias C Angermeyer, Prof. Dr., LMU München
- Hoofdonderzoeker: Hans Förstl, Prof. Dr., Technical University of Munich
- Hoofdonderzoeker: Peter Falkai, Prof. Dr., Universitäts-Nervenklinik Homburg
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Psychische aandoening
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Neurocognitieve stoornissen
- Neurodegeneratieve ziekten
- Dementie
- Tauopathieën
- Ziekte van Alzheimer
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Neurotransmitter agenten
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Autonome agenten
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Cholinerge middelen
- Enzymremmers
- Excitatoire aminozuurantagonisten
- Opwindende aminozuurmiddelen
- Dopamine-agenten
- Nootropische middelen
- Antiparkinson-agenten
- Middelen tegen dyskinesie
- Cholinesteraseremmers
- Parasympathicomimetica
- Memantine
- Galantamine
Andere studie-ID-nummers
- Modul E.2 II
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .