Эффективность комбинированного режима у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести (AD-Combi)

Основано на 1. установленной эффективности как галантамина, так и мемантина у пациентов с болезнью Альцгеймера, 2. двойном механизме действия галантамина, являющемся ингибитором холинэстеразы и аллостерическим модулятором никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR), эффект, который может привести к усилению нейротрансмиссии в других популяциях нейронов, то есть глутаматергических и ГАМКергических, 3. нейропротекторных свойствах мемантина, которые были продемонстрированы в нескольких экспериментальных системах, но еще не в клинических условиях сформулирована первичная гипотеза о том, что лечение комбинацией галантамин + мемантин, которая может оказывать дополнительное влияние на уровень модуляции нейротрансмиттеров, уменьшит проблемы с памятью/когнитивными функциями у пациентов с БА. Эффекты комбинированной терапии будут сравниваться с эффектами одного галантамина.

В качестве вторичной гипотезы предполагается, что комбинированное лечение галантамином и мемантином может предположительно замедлять прогрессирование заболевания и/или задерживать прогрессирование деменции при вероятном БА. Разумно предположить, что эффект будет более выражен при комбинированной терапии (галантамин, мемантин), чем при монотерапии ингибиторами холинэстеразы, которые оценивались в долгосрочных клинических исследованиях (ривастигмин, донепезил, галантамин). Чтобы подтвердить потенциальный эффект модификации заболевания и более надежно отделить его от чисто симптоматического эффекта, прогресс заболевания будет отслеживаться не только клиническими показателями (оценка CDR), но и с использованием методов объемной МРТ. Фокс и др. разработали чувствительный метод для отслеживания изменений общего объема мозга с течением времени. При «нормальном» старении регистрируется изменение объема мозга примерно на 0,2% в год (стандартное отклонение 0,3%), тогда как при БА измеряются изменения на 2,8% в год (стандартное отклонение 1%). У людей, «подверженных риску» развития атопического дерматита, изменения составляют около 1,5% в год. Недавно было установлено, что скорость атрофии гиппокампа коррелирует с изменением клинического состояния при старении («конверсия») и БА. В целом, атрофия головного мозга или объемы гиппокампа, очерченные на МРТ, и снижение памяти, по-видимому, четко связаны. Проект проспективно исследует достоверность исследований объема гиппокампа при оценке терапевтических эффектов при БА. МР-протонная спектроскопия дает убедительные доказательства того, что нейрональный маркер Nacetylaspartat (NAA) снижается при AD, тогда как роль мио-инозитола, холина и креатина менее ясна. Считается, что NAA присутствует исключительно в нейронах серого вещества и в их аксональных отростках в белом веществе, а не в глиальных клетках. Потеря сигнала NAA предполагает потерю нейронов, когда она наблюдается в сером веществе, и потерю или повреждение аксональных структур, когда она наблюдается в белом веществе. Отмечена корреляция снижения NAA в образцах тканей больных БА с количеством сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Недавние результаты показывают, что тяжесть деменции у больных БА положительно коррелирует со снижением NAA/Cr только в теменной коре и в височной доле. Эти данные согласуются с наблюдением, что количество синаптических потерь является доминирующим показателем деменции при БА. Снижение когнитивных функций у пациентов с БА может быть связано с потерей или дисфункцией нейронов преимущественно в височно-теменной ассоциативной коре. Этот проект проспективно исследует достоверность спектроскопических аномалий при оценке терапевтических эффектов при БА.

Основная цель этого исследования — установить гипотезу о том, что комбинация галантамина и мемантина улучшает память/когнитивные функции в большей степени, чем монотерапия галантамином у пациентов с БА после одного года двойного слепого лечения.

Память/когнитивные способности будут оцениваться с помощью ADAS-cog/11. Подтверждающая статистическая оценка этой гипотезы будет основана на изменении ADAS-cog/11 от исходного уровня до конца периода лечения.

Дополнительные переменные конечной точки, которые необходимо оценить в исследовательской манере параллельно с ADAS-cog:

• Сохранение функциональности по шкале ADCS-ADL/AD.
• Глобальный рейтинг деменции, оцененный с использованием рейтингового инструмента CDR.
• Нейропсихиатрические симптомы, оцененные с использованием рейтингового инструмента NPI.
• Использование ресурсов согласно оценке с помощью рейтингового инструмента RUD.
• Бремя опекуна, оцененное с помощью интервью о бремени (BI).
• Безопасность с отчетами о нежелательных явлениях, лабораторными параметрами, жизненно важными показателями, физическим осмотром и ЭКГ

Вторичная гипотеза утверждает, что комбинированная терапия галантамином и мемантином более эффективна, чем монотерапия галантамином, в замедлении клинического прогрессирования деменции в этой популяции в течение периода наблюдения в один год. Общая тяжесть деменции будет оцениваться по шкале CDR.

Дополнительные критерии конечной точки для этой гипотезы:

• Снижение частоты серийных МРТ, определяющих атрофию головного мозга (гиппокампа) и параметров на основе МРС.
• Безопасность с отчетами о нежелательных явлениях, лабораторными параметрами, жизненно важными показателями, физическим обследованием и ЭКГ.

Планируется дальнейший анализ подгрупп (например, определяемых биологическими переменными) или показателей биологического исхода, исследованных диагностическим модулем в отношении вышеуказанных показателей.