A Eficácia de um Regime Combinado em Pacientes com Doença de Alzheimer Provável Leve a Moderada (AD-Combi)

Com base 1. na eficácia estabelecida de ambos, galantamina e memantina em indivíduos com doença de Alzheimer, 2. modo de ação duplo da galantamina sendo um inibidor da colinesterase e um modulador alostérico do receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), um efeito que pode levar ao aumento da neurotransmissão em outras populações neuronais, ou seja, glutamatérgicas e GABAérgicas, 3. as propriedades neuroprotetoras da memantina, que foram demonstradas em vários sistemas experimentais, mas ainda não em um ambiente clínico, a hipótese principal é formulada de que o tratamento com uma combinação de galantamina mais memantina, que pode exercer efeitos adicionais sobre o nível de modulação do neurotransmissor, reduzirá os problemas de memória/cognitivos em pacientes com DA. Os efeitos da terapia combinada serão comparados aos efeitos da galantamina isoladamente.

Como hipótese secundária, propõe-se que um tratamento combinado com galantamina mais memantina poderia retardar a progressão da doença e/ou retardar a progressão da demência na DA provável. É razoável presumir que o efeito será mais claro com uma terapia combinada (galantamina, memantina) do que com inibidores da colinesterase isoladamente avaliados em ensaios clínicos de longo prazo (rivastigmina, donepezil, galantamina). Para corroborar um potencial efeito modificador da doença e para separá-lo de forma mais confiável de um efeito puramente sintomático, o progresso da doença não será rastreado apenas por medidas clínicas (classificação CDR), mas também pelo uso de técnicas de ressonância magnética volumétrica. Fox e outros. desenvolveram um método sensível para acompanhar as mudanças no volume total do cérebro ao longo do tempo. No envelhecimento 'normal', cerca de 0,2%/ano (DP 0,3%) de alteração no volume cerebral é documentada, enquanto na DA, são medidas alterações de 2,8%/ano (DP 1%). Pessoas 'em risco' de desenvolver DA apresentam mudanças de cerca de 1,5%/ano. Recentemente, foi estabelecido que as taxas de atrofia do hipocampo se correlacionam com a mudança no estado clínico no envelhecimento ('conversão') e na DA. No geral, a atrofia cerebral ou os volumes do hipocampo delineados por ressonância magnética e o declínio da memória parecem estar claramente ligados. O projeto investigará prospectivamente a validade das investigações do volume do hipocampo na avaliação dos efeitos terapêuticos na DA. A espectroscopia de prótons por RM fornece evidências consistentes de que o marcador neuronal nacetilaspartato (NAA) está reduzido na DA, enquanto o papel do mio-inositol, colina e creatina é menos claro. Acredita-se que o NAA esteja presente exclusivamente em neurônios na substância cinzenta e em seus processos axonais na substância branca e não nas células gliais. A perda de sinal de NAA sugere perda neuronal quando observada na substância cinzenta e perda ou dano de estruturas axonais quando observada na substância branca. Foi relatada uma correlação da diminuição de NAA em amostras de tecido de pacientes com DA com o número de placas senis e emaranhados neurofibrilares. Resultados recentes indicam que a gravidade da demência em pacientes com DA está positivamente correlacionada com a diminuição de NAA/Cr apenas no córtex parietal e no lobo temporal. Esses dados são consistentes com a observação de que a quantidade de perda sináptica é o indicador dominante de demência na DA. O declínio cognitivo em pacientes com DA pode estar associado a uma perda ou disfunção neuronal preferencialmente no córtex de associação temporoparietal. Este projeto investigará prospectivamente a validade das anormalidades espectroscópicas na avaliação dos efeitos terapêuticos na DA.

O objetivo principal deste estudo é estabelecer a hipótese de que uma combinação de galantamina mais memantina melhora a memória/desempenho cognitivo em maior extensão do que a monoterapia de galantamina em indivíduos com DA após um ano de tratamento duplo-cego.

A memória/desempenho cognitivo será avaliada com o ADAS-cog/11. A avaliação estatística confirmatória desta hipótese será baseada na alteração do ADAS-cog/11 desde o início até o final do período de tratamento.

Variáveis ​​de endpoint adicionais a serem avaliadas de forma exploratória em paralelo ao ADAS-cog são:

• Preservação da funcionalidade avaliada pela escala ADCS-ADL/AD.
• Classificação global de demência conforme avaliada usando o instrumento de classificação CDR.
• Sintomas neuropsiquiátricos avaliados usando o instrumento de classificação NPI.
• Utilização de recursos conforme avaliada usando o instrumento de classificação RUD.
• Sobrecarga do cuidador avaliada por meio da entrevista de sobrecarga (BI).
• Segurança com relatórios de eventos adversos, parâmetros laboratoriais, sinais vitais, exame físico e ECG

A hipótese secundária afirma que a terapia combinada com galantamina mais memantina é mais eficaz do que a galantamina sozinha em retardar a progressão clínica da demência nessa população durante um período de observação de um ano. A gravidade global da demência será avaliada com a escala CDR.

Critérios de endpoint suplementares para esta hipótese são:

• Redução na taxa de atrofia cerebral (hipocampal) determinada por MRI serial e de parâmetros baseados em MRS.
• Segurança com relatórios de eventos adversos, parâmetros laboratoriais, sinais vitais, exame físico e ECG.

Outras análises de subgrupos (por exemplo, determinadas por variáveis ​​biológicas) ou medidas de resultados biológicos investigadas pelo módulo de diagnóstico em relação às medidas acima são planejadas.