Effektiviteten af ​​en kombinationsbehandling hos patienter med let til moderat sandsynlig Alzheimers sygdom (AD-Combi)

Baseret på 1. den etablerede effekt af begge, galantamin og memantin hos patienter med Alzheimers sygdom, 2. galantamins dobbelte virkningsmekanisme er en kolinesterasehæmmer og en allosterisk modulator af nikotinacetylcholinreceptoren (nAChR), en effekt som kan føre til øget neurotransmission i andre neuronale populationer, dvs. glutamaterge og GABAergiske, 3. memantins neurobeskyttende egenskaber, som er blevet påvist i flere eksperimentelle systemer, men endnu ikke i kliniske omgivelser er den primære hypotese formuleret, at behandling med en kombination af galantamin plus memantin, som evt. udøve yderligere effekter på niveauet af neurotransmittermodulation, vil reducere hukommelses-/kognitive problemer hos AD-patienter. Effekterne af kombinationsbehandlingen vil blive sammenlignet med galantamin-effekter alene.

Som en sekundær hypotese foreslås det, at en kombinationsbehandling med galantamin plus memantin kunne tænkes at bremse sygdomsprogressionen og/eller forsinke progressionen af ​​demens ved sandsynlig AD. Det er rimeligt at antage, at effekten vil være tydeligere med en kombinationsbehandling (galantamin, memantin) end med kolinesterasehæmmere alene, som er blevet evalueret i langtids kliniske forsøg (rivastigmin, donepezil, galantamin). For at bekræfte en potentiel sygdomsmodificerende effekt og mere pålideligt adskille den fra en rent symptomatisk effekt, vil sygdomsfremskridtet ikke kun blive sporet af kliniske mål (CDR-vurdering), men også ved at bruge volumetriske MR-teknikker. Fox et al. har udviklet en følsom metode til at følge ændringer i det samlede hjernevolumen over tid. Ved 'normal' aldring dokumenteres omkring 0,2%/år (SD 0,3%) ændring i hjernevolumen, hvorimod der ved AD måles ændringer på 2,8%/år (SD 1%). Mennesker "i risiko" for at udvikle AD viser ændringer på omkring 1,5 %/år. For nylig blev det fastslået, at hyppigheden af ​​hippocampusatrofi korrelerer med ændring i klinisk status ved aldring ('konvertering') og AD. Samlet set synes hjerneatrofi eller MR-afgrænsede hippocampale volumener og hukommelsesfald at være tydeligt forbundet. Projektet vil prospektivt undersøge validiteten af ​​undersøgelser af hippocampus volumen ved vurdering af terapeutiske effekter ved AD. MR-proton-spektroskopi giver konsekvent bevis for, at neuronmarkøren Nacetylaspartat (NAA) er reduceret i AD, hvorimod rollen for myo-inositol, cholin og kreatin er mindre klar. NAA menes udelukkende at være til stede i neuroner i gråt stof og i deres aksonale processer i hvidt stof og ikke i gliaceller. NAA-signaltab tyder på neuronalt tab, når det observeres i gråt stof og tab af eller beskadigelse af aksonale strukturer, når det observeres i hvidt stof. En korrelation af NAA-fald i vævsprøver fra patienter med AD med antallet af senile plaques og neurofibrillære sammenfiltringer blev rapporteret. Nylige resultater indikerer, at sværhedsgraden af ​​demens hos patienter med AD er positivt korreleret med faldet i NAA/Cr kun i parietal cortex og i tindingelappen. Disse data stemmer overens med den observation, at mængden af ​​synaptisk tab er den dominerende indikator for demens i AD. Det kognitive fald hos patienter med AD kan være forbundet med et neuronalt tab eller dysfunktion fortrinsvis i den temporoparietale associeringscortex. Dette projekt vil prospektivt undersøge validiteten af ​​spektroskopiske abnormiteter ved vurdering af terapeutiske effekter ved AD.

Det primære formål med dette forsøg er at etablere hypotesen om, at en kombination af galantamin plus memantin forbedrer hukommelsen/kognitiv ydeevne i større grad end galantamin-monoterapi hos AD-personer efter et års dobbeltblind behandling.

Hukommelse/kognitiv præstation vil blive vurderet med ADAS-cog/11. Den bekræftende statistiske vurdering af denne hypotese vil være baseret på ændringen af ​​ADAS-cog/11 fra baseline til slutningen af ​​behandlingsperioden.

Yderligere endepunktsvariabler, der skal vurderes på en undersøgende måde parallelt med ADAS-tandhjulet er:

• Bevarelse af funktionalitet som vurderet ved brug af ADCS-ADL/AD-skalaen.
• Global vurdering af demens som vurderet ved hjælp af CDR-ratinginstrumentet.
• Neuropsykiatriske symptomer vurderet ved hjælp af NPI-vurderingsinstrumentet.
• Ressourceudnyttelse vurderet ved hjælp af RUD-ratinginstrumentet.
• Pårørendebyrde vurderet ved hjælp af byrdesamtalen (BI).
• Sikkerhed med uønskede hændelser, laboratorieparametre, vitale tegn, fysisk undersøgelse og EKG

Den sekundære hypotese siger, at kombinationsbehandlingen med galantamin plus memantin er mere effektiv end galantamin alene til at forsinke klinisk progression af demens i denne population over en observationsperiode på et år. Global sværhedsgrad af demens vil blive vurderet med CDR-skalaen.

Supplerende endepunktskriterier for denne hypotese er:

• Reduktion i frekvensen af ​​seriel MRI-bestemt hjerneatrofi (hippocampus) og af MRS-baserede parametre.
• Sikkerhed med uønskede hændelser, laboratorieparametre, vitale tegn, fysisk undersøgelse og EKG.

Yderligere analyser af undergrupper (f.eks. bestemt af biologiske variabler) eller biologiske udfaldsmål undersøgt af det diagnostiske modul med hensyn til ovenstående mål er planlagt.