Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit (AD-Combi)

Basierend auf 1. der nachgewiesenen Wirksamkeit von Galantamin und Memantin bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, 2. der dualen Wirkungsweise von Galantamin, einem Cholinesterasehemmer und einem allosterischen Modulator des nikotinischen Acetylcholinrezeptors (nAChR), eine Wirkung, die zu einer verstärkten Neurotransmission führen könnte in anderen neuronalen Populationen, d. h. glutamatergen und GABAergen, 3. neuroprotektiven Eigenschaften von Memantin, die in mehreren experimentellen Systemen gezeigt wurden, aber noch nicht in einer klinischen Umgebung, wird die primäre Hypothese formuliert, dass die Behandlung mit einer Kombination von Galantamin plus Memantin, die möglicherweise zusätzliche Wirkungen auf das Niveau der Neurotransmittermodulation ausüben, werden die Gedächtnis-/kognitiven Probleme bei AD-Patienten reduzieren. Die Wirkungen der Kombinationstherapie werden mit den Wirkungen von Galantamin alleine verglichen.

Als sekundäre Hypothese wird vorgeschlagen, dass eine Kombinationsbehandlung mit Galantamin plus Memantin möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und/oder das Fortschreiten der Demenz bei wahrscheinlicher AD verzögern könnte. Es ist davon auszugehen, dass die Wirkung bei einer Kombinationstherapie (Galantamin, Memantin) deutlicher ist als bei Cholinesterasehemmern allein, die in klinischen Langzeitstudien untersucht wurden (Rivastigmin, Donepezil, Galantamin). Um einen möglichen krankheitsmodifizierenden Effekt zu untermauern und zuverlässiger von einem rein symptomatischen Effekt zu trennen, wird der Krankheitsverlauf nicht nur durch klinische Messungen (CDR-Rating), sondern auch durch volumetrische MRT-Techniken verfolgt. Foxet al. haben eine empfindliche Methode entwickelt, um Änderungen des gesamten Gehirnvolumens im Laufe der Zeit zu verfolgen. Bei „normaler“ Alterung wird eine Veränderung des Gehirnvolumens von etwa 0,2 %/Jahr (SD 0,3 %) dokumentiert, während bei AD Veränderungen von 2,8 %/Jahr (SD 1 %) gemessen werden. Menschen mit einem „Risiko“ für die Entwicklung von AD weisen Veränderungen von etwa 1,5 %/Jahr auf. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Raten der Hippocampus-Atrophie mit der Veränderung des klinischen Zustands im Alter („Konversion“) und AD korrelieren. Insgesamt scheinen Hirnatrophie oder MRT-abgegrenzte Hippocampus-Volumen und Gedächtnisverlust eindeutig miteinander verbunden zu sein. Das Projekt wird prospektiv die Validität von Untersuchungen des Hippocampusvolumens bei der Beurteilung therapeutischer Effekte bei AD untersuchen. Die MR-Protonenspektroskopie liefert konsistente Hinweise darauf, dass der neuronale Marker Nacetylaspartat (NAA) bei AD reduziert ist, während die Rolle von Myo-Inositol, Cholin und Kreatin weniger klar ist. Es wird angenommen, dass NAA ausschließlich in Neuronen in der grauen Substanz und in ihren axonalen Fortsätzen in der weißen Substanz und nicht in Gliazellen vorhanden ist. Der NAA-Signalverlust deutet auf einen neuronalen Verlust hin, wenn er in der grauen Substanz beobachtet wird, und auf einen Verlust oder eine Beschädigung axonaler Strukturen, wenn er in der weißen Substanz beobachtet wird. Es wurde über eine Korrelation der NAA-Abnahme in Gewebeproben von Patienten mit AD mit der Anzahl seniler Plaques und neurofibrillärer Tangles berichtet. Jüngste Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Schwere der Demenz bei Patienten mit AD positiv mit der Abnahme von NAA/Cr nur im parietalen Cortex und im Temporallappen korreliert. Diese Daten stimmen mit der Beobachtung überein, dass das Ausmaß des Synapsenverlusts der dominierende Indikator für Demenz bei AD ist. Der kognitive Rückgang bei Patienten mit AD kann mit einem neuronalen Verlust oder einer Dysfunktion vorzugsweise im temporoparietalen Assoziationskortex in Verbindung gebracht werden. Dieses Projekt wird prospektiv die Gültigkeit spektroskopischer Anomalien bei der Bewertung therapeutischer Wirkungen bei AD untersuchen.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, die Hypothese aufzustellen, dass eine Kombination aus Galantamin plus Memantin das Gedächtnis/die kognitive Leistungsfähigkeit in einem größeren Ausmaß verbessert als eine Galantamin-Monotherapie bei AD-Patienten nach einem Jahr doppelblinder Behandlung.

Gedächtnis/kognitive Leistung werden mit dem ADAS-cog/11 bewertet. Die konfirmatorische statistische Bewertung dieser Hypothese basiert auf der Veränderung des ADAS-cog/11 vom Ausgangswert bis zum Ende des Behandlungszeitraums.

Zusätzliche Endpunktvariablen, die parallel zum ADAS-cog explorativ bewertet werden, sind:

• Erhaltung der Funktionalität, bewertet anhand der ADCS-ADL/AD-Skala.
• Globale Einstufung von Demenz, bewertet mit dem CDR-Einstufungsinstrument.
• Neuropsychiatrische Symptome, bewertet mit dem NPI-Rating-Instrument.
• Ressourcennutzung bewertet mit dem RUD-Rating-Instrument.
• Belastung der Pflegekraft, ermittelt anhand des Belastungsinterviews (BI).
• Sicherheit mit Meldungen von unerwünschten Ereignissen, Laborparametern, Vitalfunktionen, körperlicher Untersuchung und EKG

Die sekundäre Hypothese besagt, dass die Kombinationstherapie mit Galantamin plus Memantin bei der Verzögerung des klinischen Fortschreitens der Demenz in dieser Population über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr wirksamer ist als Galantamin allein. Der globale Schweregrad der Demenz wird mit der CDR-Skala bewertet.

Zusätzliche Endpunktkriterien für diese Hypothese sind:

• Reduktion der Rate der durch serielles MRT bestimmten Hirn-(Hippocampus-)Atrophie und von MRS-basierten Parametern.
• Sicherheit mit Meldungen von unerwünschten Ereignissen, Laborparametern, Vitalfunktionen, körperlicher Untersuchung und EKG.

Weitere Analysen von Untergruppen (z. B. bestimmt durch biologische Variablen) oder biologischen Ergebnismaßen, die vom Diagnosemodul in Bezug auf die oben genannten Maßnahmen untersucht werden, sind geplant.