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L'efficacité d'un traitement combiné chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer probable légère à modérée (AD-Combi)

12 août 2013 mis à jour par: Isabella Heuser, Charite University, Berlin, Germany

Réseau de compétences - Démence (BMBF) "Traitement pharmacologique et psychosocial" (Module E.2) Partie II : L'efficacité d'un régime combiné chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer probable légère à modérée

Il s'agit d'un essai national multicentrique, en double aveugle, randomisé, en groupes parallèles d'une durée de 12 mois. Après une période de sevrage de 4 semaines, les sujets seront randomisés dans l'un des 2 groupes de traitement : (1) galantamine CR 24 mg/jour avec titration de la dose sur douze semaines [phase d'entretien à partir de la semaine 9], (2) une combinaison de galantamine CR 24 mg/jour plus mémantine 10 mg b.i.d. avec une titration de dose de seize semaines (12 semaines pour la galantamine [phase d'entretien à partir de la semaine 9], 4 semaines supplémentaires pour la mémantine).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Basé sur 1. l'efficacité établie de la galantamine et de la mémantine chez les sujets atteints de la maladie d'Alzheimer, 2. le double mode d'action de la galantamine étant un inhibiteur de la cholinestérase et un modulateur allostérique du récepteur nicotinique de l'acétylcholine (nAChR), un effet qui pourrait conduire à une neurotransmission améliorée dans d'autres populations neuronales, c'est-à-dire glutamatergiques et GABAergiques, 3. les propriétés neuroprotectrices de la mémantine, qui ont été démontrées dans plusieurs systèmes expérimentaux, mais pas encore dans un contexte clinique, l'hypothèse principale est formulée selon laquelle le traitement avec une combinaison de galantamine et de mémantine, qui peut exercent des effets supplémentaires sur le niveau de modulation des neurotransmetteurs, réduiront les problèmes de mémoire/cognitifs chez les patients atteints de MA. Les effets de la thérapie combinée seront comparés aux effets de la galantamine seule.

Comme hypothèse secondaire, il est proposé qu'un traitement combiné avec la galantamine et la mémantine pourrait éventuellement ralentir la progression de la maladie et/ou retarder la progression de la démence dans la MA probable. Il est raisonnable de supposer que l'effet sera plus net avec une thérapie combinée (galantamine, mémantine) qu'avec les inhibiteurs de la cholinestérase seuls qui ont été évalués dans des essais cliniques à long terme (rivastigmine, donépézil, galantamine). Pour corroborer un effet modificateur potentiel de la maladie et le séparer de manière plus fiable d'un effet purement symptomatique, l'évolution de la maladie sera non seulement suivie par des mesures cliniques (cote CDR), mais également en utilisant des techniques d'IRM volumétriques. Fox et al. ont développé une méthode sensible pour suivre les changements du volume global du cerveau au fil du temps. Dans le vieillissement « normal » environ 0,2 %/an (ET 0,3 %) de changement dans le volume du cerveau est documenté, alors que dans la MA, des changements de 2,8 %/an (ET 1 %) sont mesurés. Les personnes « à risque » de développer la MA présentent des changements d'environ 1,5 %/an. Récemment, il a été établi que les taux d'atrophie de l'hippocampe sont corrélés avec le changement de l'état clinique dans le vieillissement ("conversion") et la MA. Dans l'ensemble, l'atrophie cérébrale ou les volumes hippocampiques délimités par IRM et le déclin de la mémoire semblent être clairement liés. Le projet étudiera de manière prospective la validité des investigations sur le volume de l'hippocampe dans l'évaluation des effets thérapeutiques dans la MA. La spectroscopie MR-proton fournit des preuves cohérentes que le marqueur neuronal Nacetylaspartat (NAA) est réduit dans la MA, alors que le rôle du myo-inositol, de la choline et de la créatine est moins clair. On pense que le NAA est présent exclusivement dans les neurones de la substance grise et dans leurs processus axonaux dans la substance blanche et non dans les cellules gliales. La perte de signal NAA suggère une perte neuronale lorsqu'elle est observée dans la matière grise et une perte ou un endommagement des structures axonales lorsqu'elle est observée dans la substance blanche. Une corrélation entre la diminution du NAA dans les échantillons de tissus de patients atteints de MA et le nombre de plaques séniles et d'enchevêtrements neurofibrillaires a été rapportée. Des résultats récents indiquent que la sévérité de la démence chez les patients atteints de MA est positivement corrélée avec la diminution de NAA/Cr uniquement dans le cortex pariétal et dans le lobe temporal. Ces données sont cohérentes avec l'observation selon laquelle la quantité de perte synaptique est l'indicateur dominant de la démence dans la MA. Le déclin cognitif chez les patients atteints de MA peut être lié à une perte ou à un dysfonctionnement neuronal préférentiellement dans le cortex d'association temporopariétal. Ce projet étudiera de manière prospective la validité des anomalies spectroscopiques dans l'évaluation des effets thérapeutiques dans la MA.

L'objectif principal de cet essai est d'établir l'hypothèse qu'une combinaison de galantamine et de mémantine améliore la mémoire/les performances cognitives dans une plus large mesure que la galantamine en monothérapie chez les sujets AD après un an de traitement en double aveugle.

Les performances mémorielles/cognitives seront évaluées avec l'ADAS-cog/11. L'évaluation statistique confirmatoire de cette hypothèse sera basée sur le changement de l'ADAS-cog/11 de la ligne de base à la fin de la période de traitement.

Les variables d'évaluation supplémentaires à évaluer de manière exploratoire parallèlement à l'ADAS-cog sont :

  • Préservation de la fonctionnalité évaluée à l'aide de l'échelle ADCS-ADL/AD.
  • Évaluation globale de la démence telle qu'évaluée à l'aide de l'instrument d'évaluation du CDR.
  • Symptômes neuropsychiatriques évalués à l'aide de l'instrument d'évaluation du NPI.
  • Utilisation des ressources évaluée à l'aide de l'instrument d'évaluation RUD.
  • Fardeau du soignant tel qu'évalué à l'aide de l'entrevue sur le fardeau (BI).
  • Sécurité avec rapports d'événements indésirables, paramètres de laboratoire, signes vitaux, examen physique et ECG

L'hypothèse secondaire stipule que la thérapie combinée galantamine plus mémantine est plus efficace que la galantamine seule pour retarder la progression clinique de la démence dans cette population sur une période d'observation d'un an. La sévérité globale de la démence sera évaluée avec l'échelle CDR.

Les critères d'évaluation supplémentaires pour cette hypothèse sont :

  • Réduction du taux d'atrophie cérébrale (hippocampique) déterminée par IRM en série et des paramètres basés sur la SRM.
  • Sécurité avec rapports d'événements indésirables, paramètres de laboratoire, signes vitaux, examen physique et ECG.

D'autres analyses de sous-groupes (par exemple, déterminés par des variables biologiques) ou des mesures de résultats biologiques étudiées par le module de diagnostic en ce qui concerne les mesures ci-dessus sont prévues.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

232

Phase

  • Phase 4

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

50 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Volonté de participer, comme indiqué par le consentement éclairé écrit du patient. La compétence du patient participant doit être évaluée par un médecin qui n'est pas impliqué dans cet essai.
  2. Patients ambulatoires hommes ou femmes ménopausées.
  3. Âge > 50 ans au moment de la randomisation.
  4. Diagnostic de maladie d'Alzheimer probable (selon les critères NINCDS-ADRDA).
  5. Score seuil d'évaluation clinique et psychométrique (valable à la randomisation) : intervalle MMSE de 15 à 26 points.
  6. IRM cérébrale datant de moins de 12 mois (avant la randomisation) compatible avec le diagnostic de la maladie d'Alzheimer. (Le scanner cérébral IRM doit être répété si plus de 12 mois ou si cliniquement indiqué).
  7. Patient ambulatoire ayant des capacités visuelles et auditives adéquates pour permettre des tests neuropsychologiques.
  8. Patient avec un soignant / informateur compétent, coopératif et fiable qui est prêt à suivre la procédure d'étude comme indiqué par un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

  1. Démence de tout autre type que la MA :

    1. la démence vasculaire

      • Score HIS (modifié selon Rosen) > 5 ou
      • preuve de VD selon. aux critères NINCDS-AIREN.
    2. pseudodémence dépressive définie selon. aux critères du DSM-IV pour la dépression majeure.
    3. autre démence non AD.
  2. Maladie neurologique importante autre que la MA, telle qu'une tumeur cérébrale, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, une hydrocéphalie à pression normale, un hématome sous-dural, un retard mental, des antécédents de chirurgie cérébrale ou un traumatisme crânien grave avec déficits résiduels.
  3. Diagnostic de psychose (nécessitant une hospitalisation ou un traitement antipsychotique pendant plus de deux semaines) au cours des 10 dernières années non associée à la MA ou un diagnostic d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 10 dernières années.
  4. Antécédents de crises d'épilepsie ou patient recevant des médicaments antiépileptiques.
  5. Résultats anormaux des tests de laboratoire considérés comme cliniquement pertinents pour la démence : par exemple, changements électrolytiques, carence en folate, carence en vitamine B12, fonction thyroïdienne pathologique (taux de T3 et de TSH), sérologie positive pour la syphilis.

  6. Patient qui, de l'avis de l'investigateur, souffre d'une maladie aiguë ou mal contrôlée, telle que :

    1. Hypertension actuellement non contrôlée (> 180 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique).
    2. Infarctus du myocarde au cours des six derniers mois.
    3. Patient atteint d'insuffisance cardiaque congestive non compensée (classe NYHA III ou IV)
    4. Maladie rénale, hépatique ou gastro-intestinale sévère, pouvant altérer l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament à l'essai.
    5. Créatinine sérique > 130 μmol/l ou 1,5 mg/dl, transaminases (ALAT, ASAT) ou GGT > deux fois la limite supérieure de la normale.
    6. Diabète non contrôlé à l'entrée dans la phase en double aveugle du projet de recherche (glycémie à jeun > 10,0 mmol/l ou 180 mg/dl dans des tests répétés) ou patient nécessitant un traitement à l'insuline.

  7. Patient prenant des médicaments inadmissibles, tels que :

    • Tout médicament expérimental.
    • Anticonvulsivants (dont barbituriques).
    • Agents antiparkinsoniens.
    • Agents dopaminergiques.
    • Amantadine.
    • Les agents antimuscariniques (c. ex., anticholinergiques).
    • Sélégiline, MAOI.
  8. Toute condition qui empêche la coopération avec les tests ou d'autres investigations pendant l'étude (par exemple, perte de vision ou d'audition, confusion ou agitation pertinente, troubles musculo-squelettiques, contre-indication à l'imagerie par résonance magnétique, c'est-à-dire présence d'un stimulateur cardiaque, implants métalliques dans les zones à haut risque, présence de matériaux métalliques dans les zones à haut risque, antécédents de claustrophobie. Les prothèses de hanche ne sont pas contre-indiquées).
  9. Le patient a participé à un essai clinique expérimental au cours des 2 derniers mois.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Galantamine et Placebo
Les sujets de ce groupe recevront 4 semaines de 8 mg/jour de galantamine CR, suivies de 4 semaines de 16 mg/jour et de la semaine 9 jusqu'à la fin de l'essai de 24 mg/jour.
Médicament: Galantamine CR
24 mg/jour avec titration de la dose sur douze semaines
Médicament: Placebo
Le placebo sera similaire en apparence à la mémantine
Expérimental: Galantamine et mémantine
Le titrage de la galantamine sera effectué comme décrit ci-dessus. Le titrage de la mémantine sera effectué sur 4 semaines par paliers de 5 mg/jour jusqu'à 20 mg/jour (10 mg b.i.d.). 50 % de ce groupe recevra d'abord de la galantamine, 50 % du groupe recevra d'abord de la mémantine pour permettre une évaluation qualitative différentielle de la tolérance d'une thérapie combinée.
Médicament: Galantamine CR
24 mg/jour avec titration de la dose sur douze semaines
Médicament: Mémantine
mémantine 10 mg b.i.d. avec une titration de dose de seize semaines

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
ADAScog/11
Délai: passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
Échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-cog/11) L'ADAS se compose de deux parties : une sous-échelle cognitive et une sous-échelle comportementale. La sous-échelle comportementale ne sera pas utilisée dans cet essai. La sous-échelle cognitive, l'ADAS-cog/11, consistant en des tests de mémoire de rappel et de reconnaissance de mots, de dénomination d'objets et de doigts, de commandes, de praxis de construction, de praxis idéationnelle, d'orientation, de mémorisation des instructions de test, de capacité de langage parlé, de compréhension du langage parlé et de mots La difficulté à trouver sera la principale variable de cet essai. Dans cet essai, la version allemande de l'ADAS-cog/11 sera utilisée (Ihl & Weyer, 1993).
passer de la ligne de base à 12 mois de traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
ADCS-ADL
Délai: passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
La capacité d'accomplir les activités de la vie quotidienne sera évaluée à l'aide de la version AD de l'inventaire ADL de l'étude coopérative sur la maladie d'Alzheimer (Galasko et al., 1997, 2004). Cet instrument comprend des questions sur 23 AVQ de base et instrumentales. Pour chaque AVQ, les scores vont de 0 (non réalisation de l'activité ou besoin d'une aide importante) au score le plus élevé (représentant la réalisation indépendante de l'activité). Le score total varie de 0 (pas de fonction) à 78 (fonction maximale).
passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
Évaluation clinique de la démence
Délai: passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
L'échelle CDR est un système de stadification de la démence évalué par un clinicien qui suit la progression de la détérioration cognitive et fonctionnelle. Les scores sont sur une échelle de 0 à 5, avec 0 = pas de démence, 0,5 = démence douteuse, 1 = démence légère, 2 = démence modérée, 3 = démence sévère, 4 = démence profonde et 5 = démence terminale. Les capacités cognitives et fonctionnelles évaluées sont la mémoire, l'orientation, le jugement et la résolution de problèmes, les affaires communautaires, la maison et les loisirs et les soins personnels. La mémoire est considérée comme le principal facteur de notation, les autres catégories étant secondaires.
passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
Inventaire neuropsychiatrique NPI
Délai: passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
L'inventaire neuropsychiatrique (Cummings et al., 1994) est utilisé pour évaluer 10 domaines de symptômes non cognitifs qui sont courants dans la démence, notamment les délires, les hallucinations, la dysphorie, l'anxiété, l'agitation/l'agressivité, l'euphorie, la désinhibition, l'irritabilité/labilité, l'apathie , et activité motrice aberrante. Le NPI utilise une stratégie de dépistage pour minimiser le temps d'administration. La fidélité inter-juges et la fidélité test-retest sont acceptables.
passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
Échelle d'utilisation des ressources de la démence (RUD)
Délai: passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
Pour chaque patient, l'utilisation des services médicaux et sociaux sera déterminée à l'aide de l'échelle d'utilisation des ressources de la démence (Wimo et al., 1998). Cet instrument permet de coter l'aidant principal (temps consacré aux soins, statut professionnel, recours aux services médico-sociaux, consommation de médicaments) et le patient (mode de vie, admissions en EHPAD et à l'hôpital, recours aux services médico-sociaux) pour estimer le coût des soins de santé
passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
Entrevue sur le fardeau (BI)
Délai: passer de la ligne de base à 12 mois de traitement

L'entrevue Burden (Zarit et Zarit, 1983, 1990) a été conçue pour évaluer le stress vécu par les aidants familiaux de personnes âgées et handicapées. Il peut être rempli par les soignants eux-mêmes ou dans le cadre d'un entretien. Les aidants sont invités à répondre à une série de 22 items portant sur l'impact des incapacités du patient sur sa vie. Pour chaque élément, les soignants doivent indiquer à quelle fréquence ils ont ressenti cela : jamais, rarement, parfois, assez fréquemment ou presque toujours.

L'entrevue sur le fardeau est notée en additionnant les réponses des items individuels. Le score total varie de 0 à 88. Des scores plus élevés indiquent une plus grande détresse des soignants.
passer de la ligne de base à 12 mois de traitement
Rapports d'événements indésirables
Délai: 12 mois de traitement
12 mois de traitement
Taux d'atrophie cérébrale
Délai: changement de la ligne de base à 12 mois de traitement
L'IRM volumétrique en série générera des ensembles de données utilisés pour les déterminations du taux d'atrophie du cerveau entier, les mesures du taux d'atrophie de l'hippocampe ainsi que les paramètres de spectroscopie IRM
changement de la ligne de base à 12 mois de traitement

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Charite University, Berlin, Germany

Collaborateurs

German Federal Ministry of Education and Research

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Isabella Heuser, Prof. Dr., Free University of Berlin
  • Chercheur principal: Wolfgang Maier, Prof. Dr., University of Bonn
  • Chercheur principal: Wolfgang Gaebel, Prof. Dr., Heinrich-Heine University, Duesseldorf
  • Chercheur principal: Johannes Kornhuber, Prof. Dr., University of Erlangen-Nürnberg
  • Chercheur principal: Konrad Maurer, Prof. Dr., University of Frankfurt
  • Chercheur principal: C H Lücking, Prof. Dr., University of Freiburg
  • Chercheur principal: Eckhart Rüther, Prof. Dr., University of Göttingen
  • Chercheur principal: Mathias Berger, Prof. Dr., University of Freiburg
  • Chercheur principal: Dieter Naber, Prof. Dr., University of Hamburg-Eppendorf
  • Chercheur principal: Christoph Mundt, Prof. Dr., Heidelberg University
  • Chercheur principal: Lutz Frölich, Prof. Dr., Heidelberg University
  • Directeur d'études: Lutz Frölich, Prof. Dr., Central Institute of Mental Health
  • Chercheur principal: Fritz A Henn, Prof. Dr., Central Institute of Mental Health
  • Chercheur principal: Matthias C Angermeyer, Prof. Dr., LMU München
  • Chercheur principal: Hans Förstl, Prof. Dr., Technical University of Munich
  • Chercheur principal: Peter Falkai, Prof. Dr., Universitäts-Nervenklinik Homburg

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 novembre 2004

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2008

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mai 2009

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 août 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 août 2013

Première publication (Estimation)

14 août 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

14 août 2013

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 août 2013

Dernière vérification

1 août 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Modul E.2 II

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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